GLP-1; Основи на новиот принцип на терапија за Фондација за дебелина на дијабетес Германија

Последните 10 статии

пребарување

архива

последици

Наши партнери

GLP-1 - Основи на новиот принцип на терапија за дијабетес

Во патогенезата на дијабетес тип 2, двата аспекти на инсулинска резистенција и нарушената секреција на инсулин се важни. Покрај тоа, дијабетес мелитус тип 2 обично е вметнат во метаболичкиот синдром и на тој начин се поврзува со други клинички релевантни фактори на ризик како што се висок крвен притисок, нарушувања на метаболизмот на липидите и, особено, со висцерална дебелина.

Дијабетес тип 2 е прогресивен. На патофизиолошко ниво, ова е особено очигледно во намалувањето на секрецијата на инсулин, бидејќи перформансите на бета клетките континуирано се намалуваат. Кај дијабетичарите тип 2, брзиот краткорочен одговор на инсулин на бета клетките на панкреасот е нарушен рано во текот на болеста. Постпрандијална хипергликемија кај лица кои не се дијабетичари е резултат на нарушената рана фаза на лачење на инсулин. Студиите покажаа дека промовира атерогенеза, а со тоа и кардиоваскуларен морбидитет и морталитет.

Хипергликемијата е најистакната карактеристика на дијабетес тип 2; сепак, се јавува релативно доцна во текот на болеста. До поставувањето на дијагнозата, 40-50 проценти од бета клетките обично се веќе уништени. Покрај тоа, обично веќе се случиле непоправливи оштетувања на срцето и крвните садови.

Инкретинските миметики, супстанции што ги имитираат физиолошките ефекти на инкретин хормонот GLP-1 (пептид 1 како глукагон), нудат нов терапевтски пристап во третманот на дијабетес.

Како и инсулинотропен пептид (ГИП) зависен од глукоза, ГЛП-1 спаѓа во групата на инкретини хормони. Пептидот GLP-1 се произведува во Л-клетките кои се наоѓаат во мукозата на тенкото и дебелото црево, особено во илеумот и дисталниот колон. GIP се лачи од К клетките во горниот тенкото црево. Секрецијата е предизвикана од интралуминални хранливи материи, особено глукоза, но исто така и маснотии и аминокиселини.

GLP-1 исто така може да се ослободи преку индиректен стимул, т.е. преку хормони во горниот тенкото црево или преку ентералниот нервен систем.

Одговорот на лачењето на хормони во крвотокот е зголемување на секрецијата на инсулин. Околу 60 проценти од одговорот на инсулин после јадење се базира на дејството на двата пептидни хормони. Меѓутоа, при ниска или евгликемична концентрација на гликоза, може да се забележи само слаба или никаква секреција на инсулин, а под концентрацијата на глукоза од околу 65 mg/dl GLP-1 веројатно нема влијание врз секрецијата на инсулин.

Друг ефект е инхибиција на ослободување на глукагон, кој, во зависност од соодветната концентрација на гликоза во плазмата, или воопшто не се применува (со ниски нивоа на гликоза) или може да биде до 50 проценти со високи нивоа на гликоза.

Конечно, инкретинските хормони покажуваат уште еден важен ефект. Ова влијае на регулирање на апетитот и ситоста, како и на празнењето на желудникот. Во експериментот може да се покаже дека интрацеребровентрикуларната, како и системската администрација на GLP-1 доведоа до контрола на апетитот и до зголемено чувство на ситост и ситост и одложено празнење на желудникот до мирување со екстремна концентрација на GLP-1.

Студии на животни покажуваат дека инкретин хормонот GLP-1 има позитивен ефект врз репликацијата и регенерацијата на бета клетките во панкреасот и може да спречи нивна апоптоза.

Наведените физиолошки ефекти на GLP-1 ја докажуваат терапевтската моќ на овој хормон за ублажување на типичните симптоми кај дијабетичарите. Одамна е познато дека ефектот на инкретин е намален кај дијабетичарите тип 2. GIP тешко предизвикува ослободување на инсулин и плазматските концентрации на GLP-1 се помали. Секрецијата на инсулин е нарушена и ослободувањето на глукагон често се зголемува. Пациентите имаат зголемен апетит и забрзано празнење на желудникот. Островската или бета-клеточната маса е значително намалена во рана фаза.

Терапевтската употреба на природен GLP-1 не е изводлива во секојдневниот живот. Причината за ова лежи во неговиот исклучително краток полуживот, бидејќи се разложува на неактивни метаболити со дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) во рок од неколку минути. ДДП-4 е сеприсутна егзопротеаза која се наоѓа во ендотелот на разни органи и активирани Т-лимфоцити (ЦД26). ДДП-4 се врзува за многу (поли) пептиди, но има најголем афинитет за GLP-1.

Аналозите на GLP-1 кои ги имитираат ефектите на природниот GLP-1 и не се разложуваат толку брзо од дипептидил пептидаза-4, затоа се нова опција за третман на дијабетичари тип 2. Шансата помогна во потрагата по соодветната супстанца. Супстанцата позната како егзендин-4, која се врзува за човечките рецептори на ГЛП-1 во панкреасот и другите органи, а со тоа предизвикува ефект идентичен на тој на ГЛП-1, е пронајдена во плунката на т.н. чудовиште Гила, американски гуштер од рак. Сепак, овој пептид долг 39 аминокиселини бил отпорен на DPP-4 и со тоа му ја дал потребната стабилност. Понатамошниот развој на овој полипептид резултираше со терапевтски ефикасни лекови „Егсенатид“ и „Лираглутид“.

Друг начин да се користи GLP-1 терапевтски и да се продолжи времетраењето на дејството е инхибиција на активноста на ензимот DPP-4.

Таквите инхибитори на DPP-4 ја одложуваат стапката на распаѓање на ендогениот, физиолошки GLP-1 и со тоа го продолжуваат неговото времетраење на дејството. На овој начин, постои гликозно-зависно намалување на нивото на шеќер во крвта, аналогно на ефектот на природниот GLP-1.

Додека предноста на аналогот на GLP-1 е тоа што има значително и, често пожелно, намалување на телесната тежина кај пациентот, неповолност лежи во дневниот s.c. инјекција.

Инхибиторите на ДДП-4, од друга страна, се администрираат орално еднаш или двапати на ден, што безбедно промовира усогласеност на пациентот. Во споредба со аналозите на GLP-1, сепак, немаше губење на тежината за време на терапијата.

Постојат голем број на лекови со ефекти на инхибиција на DPP-4 кои се веќе одобрени или се пред одобрување и кои значително се разликуваат во однос на нивната хемиска структура. Заедничко за сите нив е дека тие се прилично мали молекули со доста добра биорасположивост.