Хексахлороциклохексан, β-хексахлороциклохексан Документација за вредноста на МАК на германски јазик, 1983 година - главен

α-хексахлороциклохексан, β-хексахлороциклохексан [Документација за вредноста на МАК на германски јазик, 1983]

Апстракт

Објавено во серијата Опасни материи, 9. Испорака, издание 1983 година

Написот ги содржи следниве поглавја:

Општ начин на дејствување
Апсорпција, дистрибуција, елиминација
метаболизам
Мутагеност и тератогеност
Искуства кај луѓето
Експерименти со животни
Оправдување на вредноста на МАК

Датум на последно поправање:

Плата во техничка HCH:

1 мг/м 3 = 0,084 мл/м 3 (ppm)

1 ml/m 3 (ppm) = 11,9 мг/м 3

1 Токсични ефекти и начин на дејствување

α - хексахлороциклохексан (α - HCH) има акутен ефект како слаб стимуланс на централниот нервен систем (ЦНС) [1]. Акутната интоксикација доведува до постојан, генерализиран бруто тремор кај стаорци [2]. β - HCH ја намалува активноста на ЦНС [3]. По β - HCH, стаорците покажуваат нарушена моторна координација (атаксија) и губење на бруто мускулната сила (адинамија). Во високи дози, животните отруени со α‐ или β - HCH не се во состојба да јадат и да пијат вода неколку дена. Гладот и жедта, како и негативната минерална рамнотежа придонесуваат за фаталниот исход на труењето [2] .

β - HCH антагонизира електрогенски конвулзии [4]. Во однос на спазматичниот потенцијал на стимуланси на ЦНС, α‐ и β - HCH имаат антагонистички ефект [5-7]. Овие изомери на HCH се мешаат директно преку церебрални механизми [8, 9]. Покрај тоа, тие ја забрзуваат метаболичката инактивација на грчевите со индукција на ензимските системи на црниот дроб што ги распаѓаат странските супстанции [10, 11]. Хранењето на α‐ и β - HCH 30 дена не доведе до промени во ЕЕГ кај стаорци. Меѓутоа, кај животните третирани со β - HCH, брзината на спроводливост на нервите на моторната опашка е забавена [12] .

α‐ и β - HCH предизвикуваат зголемување на црниот дроб. Со единечна апликација, α-изомерот има посилен ефект [13], со хронична примена β-изомерот [14]. Зголемувањето на црниот дроб е предизвикано од зголемување на клетките, како и од клеточна пролиферација, при што хипертрофија на клетките на црниот дроб се јавува особено во центрилобуларната, хиперплазија по можност во перипорталната и средната зона. Во црниот дроб, α - HCH ја зголемува синтезата на ДНК, содржината на ДНК и митотичната стапка. Покрај зголемувањето на бројот на клетки, се зголемува и процентот на повеќејадрени клетки [15, 16]. По инволуцијата на зголемениот црн дроб, зголемената содржина на ДНК, зголемениот процент на повеќејадрени клетки и зголемениот број на клетки опстојуваат [17] .

По α - HCH, активноста на РНК полимеразата е зголемена ин витро [18]. HCH доведува до зголемување на мазната ендоплазматска мрежа [19] и зголемување на активноста на мешаните функционални монооксигенази (индуктор од типот на фенобарбитал) и алдехид оксидаза [20]. Декарбоксилацијата на дихидроксифенилаланин се забрзува со α - HCH [21]. α‐ и β - HCH стимулираат аминопирин деметилација [13], оксидација на страничен ланец на хексобарбитал, хидролиза на параоксон, N - деалкилација на никетамид и О - деалкилација на фенацетин. Времетраењето на хексобарбиталната анестезија е скратено [22] .

Доколку се надмине критичната доза на прагот за време на претходниот третман (за α - HCH: 200 mg/kg), постои намалување на активноста на ензимите што ги разградуваат странските супстанции in vitro. Се чини дека ова намалување се должи на инхибиција на конкурентскиот ензим од страна на индукторот што останува во подготовката на микрозомот [23] .

Во γ - ГТ - позитивни области на црниот дроб на стаорец, кои биле произведени со единечна или повторена администрација на диетилнитрозамин, единечна α - HCH доза доведе до поголема синтеза на ДНК отколку во γ - ГТ - негативните области на црниот дроб [24, 25]. Стаорци кои биле третирани еднаш со диетилнитрозамин, а потоа во повеќе наврати со α - HCH покажале пократки времиња на преживување и развиле поголеми тумори на црниот дроб од стаорците кои примиле само диетилнитрозамин [26] .

2 апсорпција, дистрибуција, елиминација

Изомерите на HCH можат да влезат во организмот преку сите надворешни и внатрешни површини. Употребата на носачки медиум што содржи липиди ја подобрува апсорпцијата. Стаорците апсорбираат 80-95% од единечна орална доза на β - HCH [27, 28]. α‐ и β - HCH главно се наоѓаат во масното ткиво и во органите богати со липиди [29-31] .

α - HCH се акумулира во ЦНС и таму особено силно во белата маса [7, 32, 33]. Од друга страна, β-изомерот може слабо да навлезе во крвно-мозочната бариера, така што концентрацијата во ЦНС е само 2 пати поголема од онаа во крвта [7]. Причините за ова може да се видат во пониската растворливост во органските растворувачи во споредба со α - HCH и силната склоност кон врзување со протеини [34, 35]. Хроничното хранење на α‐ и β - HCH доведува до силна акумулација. Кај стаорци, максималната концентрација на α - HCH во масното ткиво се постигнува по 4-6 недели, онаа на β - HCH дури и по 12 недели од хранењето ако исхраната на животните содржи 100 ppm од еден од овие изомери [29]. Кај мини свињите, нивоата на β - HCH во крвта и масното ткиво се зголемуваат континуирано до 32-та недела по хронична администрација на 50 ppm β - HCH во добиточната храна [36] .

По единечна интраперитонеална инјекција на α-HCH означена со 36 Cl, стаорците излачуваа околу 80% од радиоактивноста во урината и 20% со изметот во рок од 20 дена [30]. 65% од радиоактивноста на интраперитонеалната доза од 14 C-α-HCH се излачува со урината и 16% со изметот во рок од 4 недели [10, 37]. Во мозокот, максималната концентрација на α‐ и β - HCH се постигнува по единечна орална доза по околу 24 часа. Потоа, нивото на α-HCH паѓа со полуживот од 6 дена, она на β-HCH со полуживот од 20 дена [7] .

Кај машки стаорци, α-HCH се елиминира побрзо од масното складирање отколку од мозокот. Кај масното ткиво, концентрацијата на α - HCH се намали со полуживот од 6,9 дена кај жени и 1,6 дена кај мажи [33]. 500 μg β - HCH p.o. глувчето не е целосно елиминирано во рок од 40 дена [38]. После 12 недели хранење на HCH изомери, стаорците го елиминираа α-HCH од масното ткиво во рок од 3 недели, додека β-HCH сè уште можеше да се забележи по 14 недели [29] .

Кога стаорците добија диета што содржи 1,5 ppm 14 C-β-HCH за 7 дена, тие елиминираа 30% од радиоактивноста со фецесот и 12,5% со урината за тоа време. Во рок од 4 недели по завршувањето на внесот на β - HCH, животните излачувале 47,4% од радиоактивноста акумулирана во телото (⅓ со урина и ⅔ со измет). Кинетиката на елиминација одговараше на модел со две оддели, а полуживотот беше 10 недели. Оралната администрација на парафин ја забрза елиминацијата [39]. Екскрецијата со млеко значително придонесува за елиминација на β - HCH кај цицачи [40-42] .

3 метаболизам

По интравенска администрација, 15% од 14 C-α-HCH се излачува непроменето со измет [27]. Конјугираните метаболички производи преовладуваат во урината. Слободниот и конјугиран 2,4,6-трихлорофенол е главниот метаболит. Постојат и 2,4,6-трихлорофенол, 2,3,4,5-тетрахлорофенол и хлоротиофенол [10]. Микрозомалната конверзија на α - HCH во 2,4,6 - трихлорофенол бара О2 и NADPH. СО ја инхибира реакцијата. Кај машки стаорци, микрозомалната монооксигеназа на црниот дроб, која е одговорна за хидроксилацијата на α - HCH, е 4 пати поактивна отколку кај женските стаорци [43]. Пентахлороциклохезен, пентахлороциклохексанол и 2,4,5-трихлорофенол се формираат ин витро [44]. Монодехидрохлорирањето до пентахлороциклохексен се катализира од глутатион С - трансферази од цитозол, митохондрија и микрозоми. Во присуство на глутатион, овие ензими формираат позициони изомери на 5‐ (дихлерфенил) -глутатион [11]. Формирањето на конјугати на глутатион доведува до намалување на нивото на глутатион кај стаорец in vivo [45] .

Следната шема ги прикажува главните производи за излачување и/или нивните претходници [според 10, 11, 43, 44, 46, 47]:

По интравенска администрација на β-HCH, глувците излачувале 2,4,6-трихлорофенол, 2,4,5-трихлорофенол и 2,4-дихлорофенол во урината [48]. После хранење стаорци со 14 C-β-HCH, од урината беа изолирани 2,4,6-трихлорофенол, трихлорометоксибензен, хлорофеноли и тетрахлороциклохексен. 2,4,6-трихлорофенол беше исто така главниот метаболит во фецесот [49] .

4 Мутагеност и тератогеност

α‐ и β - HCH не го зголемуваат бројот на ревертанти во тестот Ејмс со Салмонела тифимуриум ТА 98 и ТА 100 [50]. α - HCH и техничкиот HCH не покажаа мутаген потенцијал со соевите ТА 1535, ТА 1536, ТА 1537 и ТА 1538 [51, 52]. Кај Bacillus subtilis, α‐ и β - HCH исто така не биле мутагени [53]. Техничката HCH даде негативни резултати во анализата за повторување со Bacillus subtilis и во тест-плочата со E. coli (WP2) [52]. Кај Saccharomyces cerevisiae, α - HCH не покажа мутагеност со или без метаболичко активирање [54] .

Плодноста на женските глувци кои се хранеле со храна што содржи 50 ppm β - HCH еден месец пред да се парат со нетретирани мажи и во текот на целиот период на бременост, не била засегната. На пренаталниот развој на потомството на овие животни исто така не влијаеше. Дополнителни дози од 50 и 100 mg/kg β - HCH на 6 и 7 дена од бременоста доведоа до мало одложување на развојот на фетусот, а некои ембриони починаа интраутерино [55] .

5 човечки искуства

При само-експеримент, 750 мг технички HCH во мрсен раствор се толерираа без симптоми [49] .

По неправилна употреба на техн. HCH во становите е отруен кај 79 лица, од кои 5 биле внимателно следени. Техничкиот HCH бил користен како прашок или неразреден раствор со непозната концентрација на подовите и wallsидовите на просториите за живеење, на чаршафи и облека, па дури и на телата на засегнатите лица. Мора да се претпостави дека се апсорбираат екстремно високи дози. Опишаните симптоми беа: замор, главоболка, вртоглавица и мускулна болка и слабост. Подоцна се развиле цревна колика, дијареја и стоматитис. 6 лица загинаа. Церебрална и церебеларна промена беа забележани кај преживеаните. Во еден случај, невритисот на оптичкиот нерв резултираше во слепило. Ефектите што се случиле не можат да се доделат на одделните изомери содржани во техничката HCH [57] .

Во урината на луѓе вработени во производство на HCH, α‐, γ - HCH, траги од β‐ и δ - HCH, хексахлоробензен, γ‐ и δ - пентахлороциклохексан, пентахлоробензен, пентахлорофенол, 2,3,4,5‐ и 2, 3,4,6 - тетрахлорофенол, 1,2,3,4 - тетрахлоробензен, 2,4,6‐ и 2,4,5‐ и/или 2,3,6‐ и/или 2,3,5‐ Идентификуван трихлорофенол и конјугати со глукуронска киселина [58-60] .

Кога беше испрскана техничка HCH за заштита на земјоделските култури, серумската концентрација на α - HCH кај вработените се зголеми од 0,01 ppm на 0,078 ppm во рок од 16 недели, доколку немаше претходно изложеност на работното место, и од 0,016 ppm на 0,071 ppm ако немаше професионална изложеност. Во овој период, серумските концентрации на β - HCH се зголемија од 0,058 ppm на 0,250 ppm кај не-изложени лица и од 0,198 ppm на 0,303 ppm кај пред-изложени субјекти. Не се даваат информации за концентрациите на вдишаниот воздух што доведоа до овие серумски нивоа [61] .

10-15 години по последниот професионален контакт со техничка HCH, серумот од 38 лица во САД имаше β - HCH концентрации од 20–348 μg/l. Лекарските прегледи не покажале докази за оштетување на коскената срцевина или промени во серумскиот холестерол и серумскиот билирубин. Мали, но во рамките на нормалниот опсег, отстапувања во нивото на гликоза во крвта и урична киселина во зависност од концентрацијата на β - HCH во серумот се толкуваат како знаци на минимално нарушување на функцијата на црниот дроб [62] .