Хепатитис; Повеќе број 12016 излечен хепатит Ц Што е следно?
Денес, СВР 12 претставува клучна точка во времето за проценка на исходот од терапијата, но како оди од тука за различните групи на пациенти? Кој сè уште треба редовно да се набудува? Што треба да се контролира?
Во годините на терапија со PEG-IFN и рибавирин, веќе се покажа дека SVR 12, т.е. отсуство на HCV-RNA 12 недели по завршувањето на терапијата, укажува на заздравување на хроничен хепатитис Ц со голема сигурност 1. Повторување на HCV-RNA по SVR12 веќе беше забележано таму претежно како знак на реинфекција, а не како доцна релапс. Мора да се додаде дека не сите студии во тоа време може да се засноваат на сигурни податоци за секвенционирање на вируси.
Подоцна можно е релапс на ХЦВ ?
Денес американската и европската ФДА и ЕМА се согласуваат дека СВР12 служи како крајна точка на студиите насочени кон заздравување. Сеуште актуелната препорака на EASL за 2015 година (2016 година ќе следи во септември) го прави присуството на SVR48 услов за апсолутна потврда на лекот од ХЦВ 2. Но, во секојдневната клиничка пракса, SVR4 со тестовите HCV-RNA достапни денес по терапијата со DAA е многу безбедно и сигурно време за лекување на хроничен хепатитис Ц. Во индивидуални случаи, опишан е релапс по SVR4. Конечната проценка на овие случаи се чини тешка, но филогенетските анализи овозможуваат заклучок дека во одделни случаи е можен доцен релапс по SVR4 3,4 .
Тоа значи релапс според SVR4 е исклучително редок исклучок. Различни групи во реалниот живот кои беа презентирани на EASL 2016 ја илустрираат големината: Во 885 пациенти со моноцентрична група од реалниот живот, од кои 92% постигнаа SVR12 со DAA терапии (ИТТ анализа), ниту еден релапс по SVR4 откриени 4. Рецидив по SVR12 е уште поредок. Студиите покажуваат многу висока усогласеност од> 99% за податоците за SVR12 и SVR24 за понатамошниот тек 5 .
Слика 1: Здружени проценки на 5-годишниот ризик од повторна појава на HCV според SVR 12 (реинфекција наспроти доцно релапсирање). Исто така, прикажан е и бројот на студии врз кои се засноваат овие проценки. Симонс и сор., ЦИД 2016: 62: 683-94
Резолуција на фиброза/цироза?
Реверзибилноста на фиброзата е докажана во широк спектар на сценарија за заболување на црниот дроб во смисла на „доказ за принципот“. Кај пациенти со хепатит Ц, по СВР, инактивација, стареење или апоптоза на pвездени клетки на црниот дроб и миофибробласти, може да се појави зголемена активност на колагеназа и репопулација на хепатоцитите и ремоделирање на микроваскуларни структури, што на крајот доведува до деградација на екстрацелуларната матрица и е позната како фиброза регресија .
Досега, сепак, има само неколку податоци од излекувани пациенти со ХЦВ со спарени биопсии на црниот дроб за квантитативно да го испитаат текот на фиброзата. Во јапонска студија на 183 пациенти со СВР, спарената биопсија на црниот дроб покажа просечна регресија на фиброза од 0,28 единици годишно по 3,7 години 8. Друга студија на 49 пациенти со СВР со спарена биопсија покажа слична слика. Имаше регресија кај 80% и немаше подобрување на фиброзата кај 20% од пациентите 62 месеци по завршувањето на терапијата 9. Во третата, неодамна објавена студија на 97 пациенти со СВР, имало регресија на фиброза во 45% од случаите, стабилна слика во 48% и прогресија на фиброза кај 6% од испитаните пациенти 5,8 години по завршувањето на терапијата 10 . Во оваа студија, кумулативната инциденца на хепатоцелуларни карциноми (HCCs) исто така беше значително поголема во подгрупата на пациенти со прогресивна фиброза (33% наспроти 4%).
Слика 2: Прогресија и регресија на фиброзата кај хроничен хепатит Ц. Од Гонзалес ХЦ, Дуарте-Ројо А. Вирусолошки лек за хепатит Ц: Влијание врз хепатална фиброза и резултати на пациентот. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32
Така, регресијата на фиброзата по СВР се чини не само што е многу бавен процес, туку исто така е и хетероген, не-униформен процес, за кој досега беше тешко да се предвиди индивидуално. Овие студии поддржани од пункција на црниот дроб се потврдени со понатамошни неинвазивни податоци од студијата со Fibroscan 11. Сепак, мора да се спомене дека мерењата на еластичноста на црниот дроб не можат да прават разлика помеѓу намалување на воспалението (микроедем) и вистинска регресија на фиброза.
Степенот до кој целосната цироза на црниот дроб е реверзибилна по СВР, веројатно ќе остане предмет на спор во следните неколку години. И покрај различните техники на истрага, студиите досега произведоа многу широк спектар на резултати. Набудуваната регресија на цироза често се компензира со незабележлива промена. Како и да е, едногласно мислење во литературата сега се чини дека во поединечни случаи се јавува регресија на цироза со исчезнување на микро-шантови, намалување на содржината на колаген и таканаречено ремоделирање на црниот дроб за неколку години откако се појави СВР (прегледано во 16) Сепак, се чини дека огромното мнозинство на пациенти со цироза не покажува вистинска регресија 16. Овој аспект е важен во секојдневниот живот за понатамошно следење на овие пациенти (види подолу).
Текот на фиброзата, исто така, се чини дека е предизвикан од позитивни или негативни ефекти врз други истовремени заболувања поврзани со црниот дроб, како што се консумирање алкохол, дебелина, стеатоза и дијабетес мелитус (слика 2).
Морбидитет поврзан со црниот дроб
Слика 3: Опстанокот на пациентите со СВР без цироза е споредлив со оној на нормалната популација. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. ЈАМА 2014; 312: 1927-28
Уште во периодот на интерферон беше опишано дека ризикот од морбидитет и морталитет поврзан со црниот дроб се намалува по заздравувањето од хепатитис Ц во споредба со неуспешно третираните пациенти. Неодамна, ван дер Меер и коавтори во 2014 година покажаа дека по СВР, целокупното преживување на пациентите со ХЦВ веќе не се разликува од возрасната и полната група на популации без СВР - сепак, ова набудување важи само за пациенти без цироза (Сл. 3).
Во неодамна објавената мета-анализа на повеќе од 33 000 успешно третирани пациенти со ХЦВ 13, 5-годишната смртност во вкупната група беше 1,98%, наспроти 4,9% во подгрупата на пациенти со цироза. Ризикот од развој на ХЦЦ по 5 години беше 2,9% во вкупната група, но 5,3% во групата цироза. Во шкотска група од 1215 третирани пациенти со ХЦВ, во споредба со нормална популациска група, ризикот од морбидитет за хоспитализација поврзана со црниот дроб беше 10,5 пати поголем кај пациенти со цироза според СВР и 5,9 пати поголем кај пациенти без цироза според СВР 14. Конечно, податоците од тајванската студија на 642 излекувани пациенти со ХЦВ покажаа 5-годишен ризик од развој на ХЦЦ од 22,6% кај цироза, наспроти 3,2% кај пациенти кои не се циротични .
Овие податоци јасно покажуваат дека пациентите со цироза пред терапијата со ХЦВ продолжуваат да имаат зголемен ризик од морбидитет и морталитет дури и по заздравувањето од хепатитис Ц и дека мора да бидат вклучени насочени програми за надзор. Дури и ако не се дешифрирани детерминантите за развој на ХЦЦ по СВР, се чини дека кофактори како потрошувачка на алкохол, дијабетес, НАС и стеатоза играат улога покрај сериозноста на основната болест 16 .
Препораки за надзор
| Метод на скрининг | САД | САД | САД и АФП |
| Интервал (месеци) | 6-ти | 6-ти | 6-ти |
Слика 4: Како да се прикаже - меѓународни препораки за упатства од AASLD, EASL и
АПАСЛ
EASL препорачува неограничен скрининг за ХЦЦ за пациенти со цироза и за пациенти со напредна фиброза, обично во шестмесечни интервали, вклучително и по СВР. Образложение за овој интервал на скрининг: Средното време на удвојување на HCC е околу 140-200 дена. Интервал на скрининг од 12 месеци ќе ја намали чувствителноста на скринингот за околу 20% (од околу 70% на 50%) 17. Дополнителното одредување на маркерот алфа-фетопротеин (AFP) е сè поконтроверзно поради неговата ниска специфичност. За разлика од азиското упатство АПАСЛ, сегашните упатства за ЕАСЛ и Американски ААСЛД повеќе не ја препорачуваат оваа одредба (Слика 4). Определувањето на АФП сè уште се спроведува рутински на многу места (исто така и во институцијата на авторот), бидејќи повторените намалувања во одделни случаи можат да откријат ран развој на тумор.
Исто така, се препорачува редовно следење на HCC, без оглед на степенот на фиброза, доколку има истовремени болести како што се злоупотреба на алкохол и дијабетес 2. Порталната хипертензија е силен фактор на ризик за развој на HCC 18. Овие пациенти треба да бидат прегледани особено темелно, во моментов се дискутираат тримесечни интервали за оваа подгрупа. Во секојдневната клиничка пракса, ова би довело до значителна дополнителна работа.
Иднината ќе покаже дали на пациентите со ХЦВ со напредна цироза, кои не можеле да се лекуваат во времето на IFN, но сега можат да се излечат со ДАА, во многу случаи, им треба одделно, поблиско следење на ХЦЦ по СВР. За оваа група на пациенти со само маргинално компензирана цироза, сè уште е нејасно колку е голема вистинската корист од заздравувањето од хепатитис Ц во смисла на намалување на морбидитетот и морталитетот. Идните долгорочни студии ќе одговорат на ова прашање. Препораките на EASL во моментов експлицитно ја опишуваат состојбата на СВР кај напредната цироза, но поради недостаток на веродостојни податоци нема разлика во другите популации на пациенти. Слично на тоа, до денес нема препораки за евентуално намалена стратегија за следење за пациенти со СВР кои имале забележлива регресија на фиброза.
Зголемен ризик за HCC според ДАА?
На EASL 2016 и во релевантните хепатолошки списанија, во моментов се дискутира за многу контроверзно едно опсервација: Во две студии од Шпанија и Италија 19,20 часот, HCCs беа забележани повторно во рана фаза кај пациенти со напредна цироза и претходно третирани HCC по успешни DAA терапии. Во рок од шест месеци по завршувањето на терапијата, една третина од пациентите имале неочекувано рано повторување на тумори на црниот дроб. Овој ризик беше прикажан и во двете студии по искоренувањето на ХЦВ.
Во периодот на интерферон, ризикот од рак на црниот дроб по лекувањето со ХЦВ беше значително намален, веројатно исто така се должи на имуномодулаторот и, во најширока смисла, антиканцерогениот ефект на IFN. Директен канцероген ефект на новите ДАА, кои се користат само за кратко време, сè уште не е познат, ниту од клиничките, ниту од претклиничките студии. Сите терапии со ДАА исто така се споменуваат како ефекти во класи; пациентите во споменатите студии добиле многу различни режими на терапија. Една претпоставка тука може да биде во насока на имунолошкиот механизам за бегство на туморските клетки. По брзата елиминација на HCV и силните стимули за регенерација и размножување во црниот дроб, кој веќе е оштетен, истовремено недостасуваат доволно сигнали на клеточна смрт предизвикана од имунитет.
Досега направените набудувања се ограничени на пациенти со цироза и претходно третирани HCC. Во студијата на Буонфилјоли и сор. 20, сепак, нови ХЦЦ беа откриени и кај 3% од пациентите шест месеци по крајот на терапијата.
Сепак, од 2014 година, за разлика од возраста на интерферон, пациентите со значително понапредна цироза во стадиумот Child Pugh B или дури C имаа шанса за успешна елиминација на HCV поради многу добро толерираните DAA терапии. Така, во следните неколку години најверојатно ќе најдеме повеќе пациенти со компликации поврзани со цироза, вклучително и ХЦЦ во статистиката на „успешно“ третирани пациенти со ХЦВ, бидејќи веројатно постои поточно дефинирана „точка на враќање“ за пациенти со декомпензирана цироза над кои се чини сомнителна целокупната придобивка за индивидуалниот пациент 21
. Овој аспект се претпоставува независен од претходно опишаните опсервации во двете студии, но се однесува на индивидуалниот ризик при напредна цироза.
Интересно, две други неодамна објавени студии не покажуваат докази за зголемена стапка на HCC кај пациенти со напредна или декомпензирана цироза 22,23, што значи дека оваа многу важна дискусија сè уште не е решена и дека сигурно мора да се продолжи. Соодветно на тоа, Европската агенција за лекови ЕМА ги презеде овие забелешки во април 2016 година и нареди систематско испитување на овие случаи на ХЦЦ за сите ДАА 24 .
Проф. медицински Јерг Петерсен
Институт МФИ
Lohmühlenstrasse 5
20099 Хамбург
Литература од авторот
Пораки
Проверка 35
22 ноември 2020 година: Скрининг за хепатитис Б и Ц нов дел од здравствената контрола