Хепатотоксичност на лекови

Ние користиме колачиња за континуирано развивање на DAZ.online и за подобро и подобро да ги прилагодуваме на вашите потреби. DAZ.online се финансира преку рекламирање, а за ова се поставени и колачиња. Затоа, користењето на страницата е можно само со согласност за употреба на колачиња. Детали за употребата на колачиња може да се најдат во нашата политика за приватност.

црниот дроб

Ние користиме колачиња за да го подобриме вашето искуство и да испорачаме персонализирана содржина. Финансирани сме и од рекламирање на кои им требаат колачиња. Затоа, за да користите DAZ.online, треба да се согласите за употреба на колачиња.

"Штета! Но, DAZ.online не може без колачиња, меѓу другото, затоа што ние се финансираме од приходите од рекламирање. Затоа, во моментов не можете да го користите DAZ.online без оваа согласност.

Weал ни е, но не можете да пристапите до DAZ.online без да се согласите со употребата на колачиња.

  • DAZ.online
  • ДАЗ/АЗ
  • ДАЗ 45/2012 година
  • Хепатотоксичност на .

токсикологија

Зошто постојано се појавува неочекувано оштетување на црниот дроб

Фалко Партош, Ралф Сталман | Во септември 2012 година, лекарите и фармацевтите беа информирани во „Црвената буква“ за „новите сериозни несакани ефекти“ при употреба на Tavanic ® (левофлоксацин). Во него се вели: „Случаи на некроза на црниот дроб, па дури и фатална инсуфициенција на црниот дроб се пријавени со левофлоксацин [...]. На пациентите треба да им се советува да престанат со третманот и да се консултираат со својот лекар ако се развијат знаци и симптоми на заболување на црниот дроб (како што се заболување на црниот дроб). Б. Губење на апетит, жолтица, темна урина, чешање или осетливост во стомакот) “. Од фармаколошка гледна точка, овој извештај е исто така значаен, бидејќи левофлоксацинот тешко се метаболизира и во голема мера се излачува непроменет преку бубрезите.

Пред неколку години, регулаторните органи побараа слична информација за терапија со Avalox ® (моксифлоксацин). Значајна корелација помеѓу третманот со овие два хинолони и акутната хепатална реакција исто така неодамна се најде во епидемиолошка студија од Канада. Левофлоксацин и моксифлоксацин се на пазарот повеќе од десет години, а прашањата се легитимни,

    зошто не бил забележан порано хепатотоксичен ризик и

зошто хепатотоксичен потенцијал не бил веќе препознаен во експериментите со животни пред клиничкото испитување.

Поради актуелноста на темата, канадската студија најпрво ќе се испита поблиску. Потоа се дискутира за различните форми на хепатотоксична реакција на лекови и се опишани неодамнешните резултати од истражувањето, што треба да овозможи подобро да се предвидат ваквите сериозни реакции во иднина.

Епидемиолошка студија од Канада ...

Во Онтарио, Канада, беше спроведено истражување помеѓу 2002 и 2011 година за да се утврди дали има корелација помеѓу хоспитализацијата со дијагноза „акутно оштетување на црниот дроб“ и назначување на антибиотик. Пациентите биле проверени за да видат дали им е препишан некој од следниве лекови во рок од 30 дена по приемот: кларитромицин, цефуроксим-аксетил, моксифлоксацин, левофлоксацин или ципрофлоксацин. За време на споменатиот период, утврдени се 2,86 милиони рецепти за антибиотици за пациенти над 65 години, кои беа хронолошки поврзани со 746 приеми во болница за акутно оштетување на црниот дроб. Пациентите кои биле дијагностицирани со заболување на црниот дроб во претходните пет години биле исклучени од пресметките. На крајот на краиштата, само 144 случаи беа достапни за проценка.

При пресметувањето на прилагодениот ризик беа земени предвид потенцијалните мешачи. Ова вклучуваше Б. третман со еден од следниве лекови класифицирани како хепатотоксични: изонијазид, амоксицилин + клавуланска киселина, фенитоин или валпроична киселина. Поврзаноста помеѓу третманот со кинолон и акутната слабост на црниот дроб беше многу ретка: беа утврдени вкупно шест приеми за акутно оштетување на црниот дроб на 100.000 пациенти. Поврзаноста со кларитромицин беше најмалку честа (3,95), а поврзаноста со цефуроксим-аксетил (6,44) или ципрофлоксацин (6,37) беше нешто почеста. Малку повисоки броеви се пресметани за моксифлоксацин (7,98) и левофлоксацин (8,62). Одредување на прилагодениот коефициент на коефициент на четири антибиотици во споредба со кларитромицин, земајќи ги предвид можните влијанија на интерферирање, покажа статистички значајна поврзаност само за моксифлоксацин (2,2) и левофлоксацин (1,85).

Како и со секоја епидемиолошка студија, резултатот претставува корелација, а не доказ за каузална врска.Критично толкување мора да земе предвид дека моксифлоксацин и левофлоксацин се користат и за други, честопати посериозни инфекции од другите лекови. Податоците подвлекуваат дека хепаталните реакции со овие лекови се многу ретки и дека доказите за каузална врска се скоро секогаш отворени во одделни случаи [13]. Сепак, според овие пресметки, хепатотоксичните реакции на третманот со кинолон се околу 100 пати почести отколку што се претпоставува врз основа на претходните проценки [3]. Сепак, пожелно е потврда на резултатите од Канада во втора независна студија.

... и во Турција

Друг начин за проучување и споредување на лекови кои го оштетуваат црниот дроб е избран во клиника во Турција. Дијагностицирано е оштетување на црниот дроб предизвикано од лекови кај 170 од вкупно 5471 пациент (3,1%) со абнормални вредности на функцијата на црниот дроб. Хепаталната реакција се случи во повеќето случаи по околу 15 дена. Околу една третина од пациентите биле третирани со нестероидни антиинфламаторни лекови, во секој втор пациент се сомневале дека се антибиотици. Распространетата фиксна комбинација на амоксицилин со клавуланска киселина (= ко-амоксиклав; Аугментан an и други) беше претежно активирач. Преглед на антибиотиците кои предизвикаа реакции на црниот дроб кај вкупно 84 пациенти е даден во Табела 1 [7].

Таб. 1: Анти-инфективни лица со хепатотоксични ефекти во една турска студија од 2001 до 2007 година [7]. Од 5471 пациент со абнормални тестови на функцијата на црниот дроб, 170 имале оштетување на црниот дроб поврзано со лекови (3,1%); 84 од овие пациенти биле третирани со еден од лековите наведени подолу.

Други студии исто така откриле дека ко-амоксиклав очигледно доведува до оштетување на црниот дроб почесто од другите пеницилини или цефалоспорини. Според овие студии, администрацијата на само амоксицилин (без клавуланска киселина) била асоцирана со хепатални промени значително поретко. Ова исто така важи и за други β-лактами: Оштетување на црниот дроб по ингестија на разни цефалоспорини или други инхибитори на β-лактамаза е пријавено само во изолирани случаи.

Дали во силициумските прогнози се подобри од експерименти врз животни?

Во проект финансиран од американската ФДА, беше направен обид да се користат човечки податоци за да се развие компјутерски модел што овозможува предвидувања за хепатотоксичен потенцијал на нова супстанца. Авторите даваат точност на предвидувањата од 91% - останува да видиме како овој нов пристап ќе се докаже во контекст на развој на лекови во иднина [10]. Во-силикочки пристапи од овој вид се повеќе се користат во токсикологијата со цел да се намали бројот на експерименти врз животни, особено затоа што информативната вредност на експериментите со животни не е оптимална, особено во однос на хепатотоксичноста.

Особено анти-инфективни, основниот проблем се јавува што токсиколошките студии се спроведуваат врз здрави животни, а лековите подоцна се користат кај пациенти со акутна или хронична инфекција, што може повеќе или помалку да ја наруши функцијата на црниот дроб. Тровафлоксацин, дериват на кинолон, кој беше повлечен од пазарот со години, поради ретки хепатотоксични реакции, предизвика оштетување на црниот дроб во експерименти врз животни кога беше даден заедно со ЛПС (липополисахарид), проинфламаторна супстанца што се наоѓа во клеточната мембрана на бактериите. Двете супстанции биле администрирани во дози кои, кога се администрираат сами, не предизвикале хепатална реакција. Левофлоксацин, администриран за споредба, не покажа никаков хепатотоксичен потенцијал во овие експерименти, што укажува на тоа дека постојат значителни разлики помеѓу индивидуалните хинолони и дека хепатотоксичниот потенцијал на тровафлоксацин е секако значително поголем од оној на хинолоните што се користат денес [14].

Овие односи станаа уште појасни со развојот на нуклеозиден аналог за третман на хроничен хепатитис Б во 90-тите години на минатиот век. Дериватот на урацил фијалуридин беше ефикасен и ин витро и кај пациенти со краткотрајна администрација и без значителни несакани ефекти. Меѓутоа, кога беа испитани ефективноста и подносливоста на долготраен третман, клиничката студија мораше да заврши како итен случај. Десет од 15 пациенти развиле хепатотоксични реакции, седум од нив со многу тежок тек, кој бил фатален за петмина. Во претклинички, токсиколошки рутински студии, супстанцијата нема хепатотоксичен потенцијал [11].

Хепатоцелуларна и холестатска штета

Лековите не само што можат да ги оштетат хепатоцитите, туку можат да бидат засегнати и холангиоцитите, што може да доведе до холестаза. Табела 2 содржи список на лекови кои предизвикуваат хепатоцелуларна, холестатска или мешана форма на оштетување. Оштетувањето на црниот дроб обично се препознава со промените во вредностите на функцијата на црниот дроб. Тие се дефинираат на следниов начин: трикратно зголемување на аланин аминотрансфераза (ALT), двојно зголемување на алкална фосфатаза (АП) или двојно зголемено ниво на билирубин (вкупно ниво на билирубин, TBL), што е поврзано со зголемување на ALT или АП е поврзана.

Таб. 2: Лекови што предизвикале оштетување на црниот дроб;
составена според видот на основниот механизам на дејствување (по [12])

Хепатоцелуларното оштетување на црниот дроб се карактеризира со доминантно почетно зголемување на ALT, додека холестатското оштетување на црниот дроб се карактеризира со почетно зголемување на АП. Во мешана форма, двата ензими се зголемуваат истовремено. Препознавањето на моделите помага да се категоризира оштетувањето на црниот дроб, бидејќи тие се карактеристични за соодветните лекови. Сепак, зголемувањето на вредностите на трансаминазите и γ - GT не мора да биде поврзано со манифестирано оштетување на црниот дроб; Ваквите ензимски промени, исто така, можат да бидат израз на прилагодувањето кон лекот. На пример, на почетокот на третманот со статини, често се забележува зголемување на вредностите на ALT, но тоа обично не надминува три пати над горната граница за оваа лабораториска вредност и не претставува причина за прекинување на лекот, освен ако не се додадат симптоми на хепатитис [9].

Различни механизми

Постојат два вида на хепатотоксични реакции: „внатрешната“ и „идиосинкратичната“. Идиосинкратичната реакција е одговорна за скоро секој осми случај на акутна инсуфициенција на црниот дроб, а оштетувањето на лекот од овој тип е често фатално или треба да се изврши трансплантација на црн дроб. „Идиосинкратичен“ - овој збор со грчко потекло се користи за да се опише „необична мешавина“ на телесни течности. Додека, според заедничката медицинска дефиниција, ова се подразбира дека значи „неимунолошка хиперсензитивност“, според неодамнешните откритија имунитетниот систем е дефинитивно вклучен во повеќето идиосинкратни реакции; но многу аспекти на идиосинкратичен одговор сè уште не се познати.

Има малку поголема јасност со внатрешните реакции. Типичен пример е парацетамол, бидејќи хепаталните реакции се зависни од дозата и се релативно лесно да се предвидат. Познато е дека реактивните метаболити се причина, кои произлегуваат од активност на цитохром P450 и не можат доволно да се детоксифицираат со глутатион во високи дози. Во прилог на својството да се зависи од дозата, предвидливи реакции мора да се појават веднаш по изложувањето. Се разбира, покрај администрираната доза, важни се и возраста, полот и индексот на телесна маса на пациентот. На пример, хепатотоксичност предизвикана од лекови се јавува почесто кај возрасни отколку кај деца и, од непознати причини, почесто кај жени отколку кај мажи. Претходните заболувања на бубрезите или црниот дроб се дополнителни фактори на ризик, како и интеракција со други лекови, бременост, дебелина или недоволна тежина. Последново, особено, може да доведе до ран недостаток на глутатион во случај на интоксикација со парацетамол и затоа е фактор на ризик.

Парацетамол заслужува посебно внимание бидејќи овој лек е многу чест за оштетување на црниот дроб кога се предозира со самоубиствена намера или ненамерно. Штетата се јавува главно во центрилобуларните региони. Екстремно високите нивоа на трансаминази помагаат да се разликуваат токсичните ефекти на парацетамолот од оние на другите лекови. Сепак, екстремно високите вредности обично се јавуваат само после предозирање со намера за самоубиство.

На клеточно ниво, може да се разликуваат различни механизми на оштетување на црниот дроб предизвикано од лекови. Барем шест механизми се знае дека потекнуваат од хепатоцитите [8]. Зафатените клеточни органели ја одредуваат сликата на болеста (слика 1).

Метаболитите формирани со активност на цитохром P450 можат да предизвикаат клеточна дисфункција по ковалентно врзување со интрацелуларни протеини. Ова се однесува на парацетамол, на пример. Како резултат, може да се наруши интрацелуларната хомеостаза на калциум, што може да доведе до растворање на фитилите на актинот и уништување на клеточната мембрана (Слика 1 А).

Некои лекови можат да влијаат на транспортните протеини во клеточните мембрани на жолчните тубули (каналикули). Ако транспортниот протеин за жолчните киселини е блокиран или нарушен, резултатот е холестаза. Покрај тоа, нарушувањето на транспортерите, како што е протеинот-3 (MRP3) поврзан со отпорност на повеќе лекови, може да спречи екскреција на билирубин од хепатоцитите. Ова може да доведе до мало оштетување на црниот дроб со нарушување на актинските нишки во близина на каналикулусот (Слика 1 Б).

Реакциите во хепатоцитите со посредство на цитохром P450 може да доведат до ковалентни врски помеѓу метаболитите и ензимите. Ензимите модифицирани на овој начин повеќе не можат да ја извршуваат својата реална задача во метаболизмот (слика 1 С).

Додатоците предизвикуваат имунолошки одговор на површината на клетката. Овие можат да бидат Т-клетки или со посредство на цитокин. Посебно реакцијата на цитокин може да предизвика понатамошно оштетување преку воспалителни реакции (слика 1 Д). Активирање на апоптозата со TNF-α или Fas може да иницира каскада на каспазата. Резултатот е уништување на погодените хепатоцити (Слика 1 Е).

Некои лекови го попречуваат функционирањето на митохондриите. Тие ја инхибираат и β-оксидацијата, што ја намалува синтезата на АТП, и ензимите во респираторниот ланец (Слика 1 F). Ова ги зголемува нивоата на лактат, а исто така и концентрацијата на реактивни видови кислород (РОС). Овие, пак, можат да се мешаат во митохондријалната ДНК.

Лековите исто така можат да предизвикаат стеатохепатитис. Овие воспалителни промени во замастениот црн дроб обично се јавуваат при злоупотреба на алкохол, но исто така се јавуваат како резултат на реакција на лекот.

Идиосинкратска хепатотоксичност ...

Идиосинкратичната форма на оштетување на црниот дроб - како што веќе споменавме - не зависи од дозата и не може да се предвиди. Латентните периоди на идиосинкратични реакции се исклучително варијабилни. Тие можат да се појават пет до 90 дена откако првпат ќе го земете производот и повеќе од тоа може да имаат сериозни последици. Акутна инсуфициенција на црниот дроб може да резултира ако употребата не се прекине веднаш по појавата на симптомите. Идиосинкратична хепатотоксичност се јавува многу ретко кај заболени пациенти од 1: 1000 до 1: 100 000.

Идиосинкратичната форма е поделена на „метаболна“ и „имуноалергиска“ форма. Одредени генетски фактори на ризик се потребни за да се појави оштетување на црниот дроб. Ова вклучува, на пример, полиморфизам на ензими кои метаболизираат странски супстанции или асоцијација со одреден тип на ХЛА (ХЛА = човечки антигени на леукоцити).

... и генетските полиморфизми како причина

Постојат се повеќе докази за генетски особености кај пациенти кои реагираат со идиосинкратична реакција на лекови. Асоцијациите помеѓу зголемената хепатална чувствителност на пациентите кон антимикробни супстанции со одредени гени на ХЛА се опишани за прв пат кон крајот на 1980-тите. Сепак, овие откритија со нитрофурантоин се засновани само на мали групи на пациенти и не беа статистички значајни.

Добро основано знаење сега е достапно за механизмот на оштетување на црниот дроб предизвикан од флуклоксацилин [6]. Пресметано е дека фреквенцијата е околу 1 од 12 000 прв пат корисници. Деталните податоци за механизмот покажуваат и метаболички и имунолошки состојби.

Асоцијација со ген HLA исто така може да се покаже за оштетување на црниот дроб по Ко-амоксиклав. Во овој случај, тоа беше алел од класа II DRB1 * 15: 01. Врските беа помалку јасни со коефициент на коефициент од околу 3, но оттогаш се потврдени во други студии (Таб. 3). Недостаток на глутатион С - трансферази (ГСТ), кои играат важна улога во детоксикацијата на реактивните метаболити на странски супстанции, очигледно го зголемува ризикот од оштетување на црниот дроб од ко-амоксиклав и други лекови.

Табела 3: АЛЕ-алели кои се поврзани со зголемен ризик од оштетување на црниот дроб предизвикан од лекови (по 1])