Хормонска терапија за замена и ендометриум

Употребата на естрогени може да предизвика ендометријална хиперплазија

Дозите на естроген кои обично се користат при перкутана или орална супституција предизвикуваат раст на ендометриумот кај жени во менопауза под монотерапија 3, 5, 14. Во студијата PEPI, инциденцата на ендометријална хиперплазија кога се третира со 0,625 mg конјугирани кобилни естрогени дневно орално, беше приближно 20% по една година и 62% по три години 4. Со вообичаена доза од 50 μg/ден (лепенка), хиперплазија се појави во индивидуални случаи по 3 месеци употреба 6. За естрадиол гел, се користеа дневни дози од 1,25 и 2,5 g гел (што одговара на 0,75 и 1,5 mg естрадиол) во потенцијална, двојно слепа, рандомизирана, плацебо-контролирана, повеќецентрична студија за 12 недели 7. Имаше 2 случаи на едноставна/фокусна хиперплазија на крајот од студијата, не во плацебо или во група за третман на гел од 1,25 g, туку во група дози од 2,5 g гел. Иако зависноста од дозата на ендометријалната стимулација од естрогени е добро документирана, потребата за додавање на прогестоген кај жени со матка секогаш се истакнува дури и кога се користат естрогенски препарати со многу ниски дози (системски) 6, 8, 9, 10, 11 .

Комбинирана терапија за заштита на ендометриумот

Ризикот од хиперплазија за време на терапијата само со естроген кај жени со недопрена матка може да се минимизира со циклична или континуирана замена со прогестин 1. Ова беше заклучокот донесен од опсежната анализа на Кохран од 2012 година 2. По само една година употреба на комбинирана терапија со естроген-прогестин, имаше значително намалување на ризикот од ендометријална хиперплазија во споредба со единечна доза на естроген.

Сепак, постојат индикации и од набationalудувачки студии кои сугерираат дека безбедноста на ендометриумот генерално може да биде ограничена со секвенцијални додатоци на прогестоген во период на третман подолг од 5 години 12 .

Во студијата за WHI во период од 5,6 години во студиската рака со континуирана употреба на конјугирани кобилни естрогени (ЦИЕ) и медроксипрогестерон ацетат (МПА), утврден е споредлив ризик од рак на ендометриумот како и со плацебо (0,06 наспроти 0,07%); HR 0,83; 95% CI 0,49-1,40) 13. Важни информации за ризикот од рак на ендометриумот под ХРТ веќе беа добиени од студијата 4, 14 на PEPI (постменопаузална интервенција со естроген/прогестин). Во оваа тригодишна, потенцијална, плацебо-контролирана, повеќецентрична студија, ефективноста на МПА и микронизираниот прогестерон се спореди со плацебо. 875 нехистеректомизирани жени во менопауза беа случајно распоредени на еден од следниве третмани на 28-дневен циклус:

Плацебо;
конјугирани коњски естрогени (ЦИЕ), 0,625 mg/ден;
0,625 mg/ден ЦИЕ + 2,5 mg/ден MPA континуирано;
0,625 mg/ден ЦИЕ + 10 mg/ден MPA циклична (12 дена);
0,625 mg/ден ЦИЕ + 200 mg/ден микронизиран прогестерон циклично (12 дена).

Womenените доделени на терапија само со естроген имале голема веројатност да развијат едноставна, комплексна или атипична хиперплазија, со инциденца од 62% на три години. Спротивно на тоа, стапката на хиперплазија кај жените во плацебо групата беше многу ниска, 1,6% по три години. Во учесниците во студијата, кои примиле една од трите терапии со естроген плус прогестин, биле откриени стапки на хиперплазија што може да се спореди со стапките кај жените во плацебо групата. Немаше значителни разлики помеѓу цикличната и континуираната употреба на МПА. Микронизираниот прогестерон беше подеднакво ефикасен како и двете терапии МПА во заштитата на ендометриумот од хиперпластични промени поврзани со естрогенска терапија.

Орален микронизиран прогестерон за заштита на ендометриумот

Преку секвенцијален орален Ако се користат 200 мг прогестерон дневно, ендометријалната хиперплазија може да се спречи со естрогенска терапија. Ова е докажано во обемни клинички студии 14, 15, 16. Американската студија PEPI, во која вкупно 875 жени биле третирани 3 години со различни режими на ХРТ, вклучувала орална администрација на 200 мг микронизиран прогестерон дневно за 12 дена месечно како додаток на стандардната доза од 0,625 мг конјугирани кобилни естрогени ( ЦИЕ) дневно. Со оваа форма на додаток на прогестоген и со последователно или континуирано додавање на медроксипрогестерон ацетат (МПА), откриено е дека инциденцата на хиперплазија на ендометриумот е слично мала како и кај плацебо (1-4% од жените), додека 3-годишната употреба на естроген само во 62% од жените се зголеми такви хиперплазии.

Рандомизираната, двојно слепа студија KEEPS, исто така, документира кај првично 452 жени со матка (наспроти 275 корисници на плацебо) дека 200 мг прогестерон на ден орално за 12 дена на 28-дневен циклус во комбинација со орални конјугирани естрогени (0,45 мг/г) или трансдермален естрадиол (50 µg/d) обезбедуваат ефикасен и безбеден третман на симптомите во менопауза за 4 години, што вклучува прифатливи обрасци на крварење и безбедност на ендометриумот 17. Повеќето од 3 случаи на ендометријален карцином (плацебо: 0) и 3 случаи на ендометријална хиперплазија (плацебо: 1) покажаа зголемена дебелина на ендометриумот, иако не беа планирани рутински вагинални ултразвучни прегледи.

Исто така, постои француска студија над 18 месеци, во која естрадиол гел во стандардна доза од 1,5 mg естрадиол/ден на 24 дена од 28-дневен циклус над 18 месеци плус или хлормадинон ацетат (10 mg еднаш на ден) или микронизиран прогестерон (200 мг еднаш на ден) се администрирале орално од 11 ден до 24 ден и не биле пронајдени ендометријална хиперплазија или посериозни наоди. Стапката на аменореа по 18 месеци беше исто така пониска со употреба на прогестерон отколку со CMA (37 наспроти 12%) 15 .

Во добар договор со ова, систематски преглед 18 за влијанието на микронизираниот прогестерон врз ендометриумот откри дека орален микронизиран прогестерон во доза од 200 mg на ден кога се администрира последователно 12-14 дена/месец, обезбедува ендометријална заштита за вкупно 5 години третман.

Ако се бара слобода од крварење, едно е континуирана орална употреба честа појава на прогестерон. Разни стари студии со скоро континуиран внес покажаа дека континуирана орална администрација на 100 mg прогестерон е веројатно доволна за овие 19, 20, 21, 22. Меѓународното друштво за менопауза (ИМС) исто така претпоставува соодветна заштита од ендометриум со 100 мг/ден микронизиран прогестерон со мала доза на естроген (23. Сепак, треба да се напомене дека со поголема доза на естроген или кај пациенти со поголем БМИ, поголем прогестерон Може да биде потребна доза за заштита од ендометријал.

Оваа препорака за употреба неодамна беше потврдена со комплексна, плацебо-контролирана студија во фаза III - Судскиот процес „РЕПЛЕНИС“ - во САД 24, 25. Кај вкупно 1.835 жени во менопауза, безбедноста на ендометриумот на континуирана орална комбинација на естрадиол (0,5-1 мг) плус прогестерон (100-50 мг) беше тестирана 12 месеци. На 415 жени им била дадена комбинација од 1 мг естрадиол и 100 мг прогестерон, додека 151 жена биле ставени во плацебо групата. После една година континуирана употреба, ниту ендометријална хиперплазија ниту ендометријален карцином се најде во ниту една група.

Студија од 2014 година, која ги процени податоците од студијата Е3Н за да ги испита ефектите на различните прогестини врз развојот на рак на ендометриумот, заклучи дека микронизираниот прогестерон и долготрајната употреба на дидрогестерон обезбедуваат недоволна заштита од рак на ендометриум 26. Сепак, постојат некои ограничувања на студијата. Меѓу другото, ниту дозата, ниту видот на апликацијата (циклична, континуирана) не се познати за групата во која се појавил рак на ендометриумот или неговите претходници. Меѓународното друштво за менопауза (ИМС) се сомнева во недоволна доза или усогласеност како причина за зголемениот ризик во оваа опсервациска студија 23. Според IMS, соодветна доза за соодветна ендометријална заштита се чини дека е доволна или со 200 mg последователно (10-14 дена) или - како што е веќе опишано погоре - со 100 mg микронизиран прогестерон континуирано со мала доза на естроген (23 .

Тековни препораки за администрација на прогестоген како заштита на ендометриумот

Во сегашните препораки од експерти и меѓународни специјализирани здруженија, се препорачува администрација на прогестин за заштита на ендометриумот кога жени со недопрена матка примаат терапија со естроген 18, 23, 27 .

Според германските препораки за употреба од различни специјализирани здруженија, системската терапија со естроген треба да се комбинира со доволно долга доза на прогестини (12-14 дена месечно, или континуирано комбинирана додаток) кај жени со матка 28 .