Имунитет и воспаление кај атеросклероза

Денис Волк

1 Оддел за кардиологија и ангиологија I, Универзитетски центар за срце Фрајбург, Германија

2 Медицински факултет, Универзитет во Фрајбург, Германија

Клаус Леј

3 Одделение за воспаление на биологија, Институт за имунологија Ла Јола, Калифорнија

4 Катедра за биоинженеринг, Универзитет во Калифорнија Сан Диего, Ла ollaола

Апстракт

Сега постојат огромни експериментални и клинички докази дека атеросклерозата е хронично воспалително заболување. Лекциите од студии за асоцијација ширум геном, напредните техники на живо сликање, глувците за трагирање на лозата и клиничките интервентни студии покажаа дека и вродените и адаптивните имунолошки механизми можат да ја забрзаат или ограничат атеросклерозата. Еве, ние ги сумираме и разговараме за патогенезата на атеросклерозата со фокус на адаптивниот имунитет. Дискутираме за некои ограничувања на животинските модели и потребата за модели кои се прилагодени подобро да се преведат на атеросклероза кај луѓето и на крајот да се напредува во превенција и третман.

Резиме

Цврсти експериментални и клинички докази покажуваат дека атеросклерозата е хронично воспалително заболување. Студии за асоцијација широк геном (GWAS), тестови за сликање, модели на трансгени глувци и студии за клиничка интервенција покажуваат дека и вродениот и адаптивниот имунолошки систем можат да ја забрзаат или забават атеросклерозата. Во оваа статија ја сумираме патогенезата на артериосклерозата и особено разговараме за улогата на адаптивниот имунолошки систем. Ние потенцираме некои од ограничувањата на животинските модели и ја потенцираме потребата да се развијат модели чии резултати можат подобро да се пренесат на луѓето и на крајот да доведат до напредок во превенцијата и третманот на атеросклероза.

Акумулацијата на ЛДЛ предизвикува воспаление на васкуларниот wallид

Автоимуниот одговор кај артериосклерозата

Активирањето на Т-клетките е белег на артериосклерозата. О: Кога се хранат со западна диета (ЦД), ЦД4 + Т помагачки клетки од апое -/- глувците изложени на ризик од атеросклероза создаваат значителна имунолошка меморија, со повеќе од половина од Т-клетките кои ги покажуваат маркерите CD62L - CD44 + за Т Изразување на ефикасни мемориски ќелии (TEM) и CD62L + CD44 + за централни мемориски клетки (TCM) во споредба со глувци без атеросклероза од див тип Б: Покрај зголемената активација на Т-лимфоцитите, големината на лимфните јазли што ја исцедуваат аортата и над-аортните артерии (цервикален 'рбет, аксиларни лимфни јазли) масовно се зголемува. Апое: аполипопротеин Е.

ЛДЛ: автоантиген во плакета

Помошник-зависен Т-лимфоцитен имунитет при атеросклероза

Поларизација на Т-клетките во атеросклероза. Наивните Т-помошни клетки (ТХ) се разликуваат во ефективни Т-лимфоцити во плочата по презентацијата на антигенски пептиди од АпоБ (аполипопротеин Б) од клетки што содржат антиген (АПЦ). АПЦ зема (оксидира) ЛДЛ-холестерол честички, ги обработува и презентира пептидите од ApoB на MHC (главен комплекс за хистокомпатибилност) -II. Т-клетката го препознава овој комплекс преку специфичен рецептор за Т-клетки (TCR). Овој процес е контролиран со врзување на костимулаторните лиганди со соодветните рецептори на Т-клетките. Преку костимулаторни сигнали и цитокини ослободени од APC, Т-клетките изразуваат фактори на транскрипција (обележани во клетките) кои ја водат диференцијацијата во различни типови на TH. Овие изразуваат специфични цитокини кои можат да имаат или атеропротективно или проатерогено дејство. Релевантноста за артериосклерозата останува контроверзна за некои фенотипови на ТХ. IL: интерлеукин; TGF: трансформирачки фактор на раст

Улогата на другите подмножества на Т-лимфоцитите е помалку позната. MHC-I-зависни цитотоксични ЦД8 Т лимфоцити може да придонесат за воспаление во плаката и за раст на некротичното јадро (93, 94), но специфичноста на антигенот на овие ЦД8 лимфоцити сè уште не е истражена (95). Природните убиствени лимфоцити (НК) можат да влијаат на антиген-специфичниот имунитет на Т-лимфоцитите и директно да ги убијат заразените или туморските клетки. НК-клетките се јавуваат во ниски концентрации во плаките и можат да имаат влијание врз артериосклерозата (96). За разлика од претходните студии, неодамнешните студии покажаа дека природните убиствени лимфоцити не влијаат на артериосклерозата (97–100). Покрај тоа, зависните од ЦД1д природни Т-лимфоцити убијци (НКТ) можат да препознаат гликолипидни антигени. Некои подмножества на НКТ можат да ја влошат атеросклерозата, но гликолипидите поврзани со атеросклероза на кои реагираат овие НКТ лимфоцити се непознати (101-103).

Функција на ApoB-специфични автореактивни помошни Т-лимфоцити

Хипотеза за смена на Трег: Како заштитен одговор станува патоген одговор

Пад на заштитните регулаторни Т-лимфоцити (Treg) во текот на артериосклерозата. О: Во текот на болеста, базенот на Трегените доминирани од антигени специфични Т-клетки е презаситен од ефективни Т-клетки (Теф) со претпоставена проатерогена функција. Б: Со текот на времето, Tregs кои го изразуваат дефинирачкиот фактор на транскрипција FoxP3 почнуваат да изразуваат алтернативни фактори на транскрипција на Т-помошни клетки (ТХ) како што се RORγ-T (TH17), Bcl-6 (TFH) или Т-облог (TH1). FoxP3 е или ко-изразен или исчезнува. Оваа промена во ниско-изразениот FoxP3 или FoxP3-негативниот exTregs веројатно може да биде предизвикана од специфичноста на антигенот на Т-клетката, цитокинската околина во атеросклеротичната плака или оптоварувањето на Т-клетката со интрацелуларен холестерол. В: Овие набудувања се основа на концептот на зголемена замена на заштитниот имунитет со артериосклеротичен одговор.

Б-лимфоцитите можат да ја направат артериосклерозата полоша или подобра

Б1 лимфоцити

Б1 лимфоцитите претставуваат прва линија на одбрана од вообичаени патогени микроорганизми.Кој глувците, нивниот површински фенотип е CD11b + CD43 + CD23 - B220 низок CD19 +. Тие можат понатаму да се поделат на B1a и B1b врз основа на површински обележувачи и локализација (127). Повеќето од Б1 лимфоцитите се наоѓаат во перитонеалната празнина. Неколку CD11b + B220 - CD19 + B1-лимфоцити се наоѓаат во артериосклеротични плаки, кои се намалуваат со зголемување на артериосклерозата (24). Б1 лимфоцитите лачат IgM што се добива директно од геномска ДНК на герминативната линија (не е преуредена). IgM од Б1 лимфоцитите се врзува за фосфохолинските групи кои се наоѓаат во бактерискиот wallид на Streptococcus pneumoniae. Истите IgM клонови се врзуваат за специфични за окситација епитопи во ЛДЛ и на апоптотичните клетки (128-130). Таквите оксидациони епитопи се произведуваат и во слезината во случај на стерилно воспаление (131). Кај кардиоваскуларните заболувања, нивоата на IgM кои ги препознаваат епитопите на оксидација на ЛДЛ или АпоБ се во обратна корелација со артериосклерозата и нејзините компликации (132–138). IgM против oxLDL го инхибира неговото навлегување во макрофагите, што има антиинфламаторно дејство (139, 140). Многу студии за зголемување и губење на функцијата покажаа дека Б1 лимфоцитите штитат од артериосклероза (141–145).

Б2 лимфоцити

IgG антителата се лачат од плазма клетките кои созреваат од Б-лимфоцитите во герминативните центри со помош на TFH-лимфоцитите и преминуваат од низок афинитет IgM во високо-афинитетно производство на IgG антитела (156). Титулите на IgG антитела против мајчин и оксидиран LDL се позитивно во корелација со артериосклероза кај глувци и луѓе (133, 147–149). Инхибицијата на Б2 лимфоцитите штити од артериосклероза (150-152), додека инхибицијата на плазма клетките промовира артериосклероза (153). Директната функција на антителата на IgG кај атеросклерозата е контроверзна: IgGs против ApoB можат да ја влошат атеросклерозата (154) или да заштитат од атеросклероза (155, 156). Во фазата II клиничка студија GLACIER (Цел на оксидирана ЛДЛ и активирана инхибиција на макрофагите со изложеност на рекомбинантно антитело), на учесниците им беше администрирано моноклонално ИгГ антитело против човечки ApoB пептид; ова не го покажа очекуваниот ефект на инхибиција на атеросклерозата (157). Студијата се базираше на томиографска емисија на позитрон со 8F-флуорододеоксиглукоза како биомаркер на воспаление во плакета наместо клинички кардиоваскуларни крајни точки. Ова, краткиот период на набудување од 85 дена и малиот број учесници може да придонеле за неуспехот на студијата.

Вакцинацијата против атеросклероза може да се развие за клиничка употреба?

Ограничувања на животински модел

Клинички аспекти

Заклучоци

напредување

Оваа работа беше поддржана од грантови за Д. Волф од Германската фондација за истражување (DFG WO1994/1). К. Леј беше поддржан од грантови HL115232, HL88093 и HL121697 од Националниот институт за срце, бели дробови и крв.