Истражувачите ја откриваат причината за реткото, фатално заболување кое ги трансформира усните на бебињата и на
Научниците користеле метод за уредување на гени наречен CRISPR/Cas9 за да генерираат глувци кои верно имитираат сериозна респираторна болест кај новороденчињата што ги претвора усните и кожата во сина боја. Новиот лабораториски модел ќе им овозможи на истражувачите да ја утврдат причината за болеста и да развијат можен и многу потребен третман базиран на наночестички.
Претежно нелекувана, алвеоларна капиларна дисплазија со неусогласеност на белодробните вени (ACDMPV) обично ги погодува доенчињата во рок од еден месец од раѓањето, според истражувачите од Медицинскиот центар за детски болница во Синсинати кои објавуваат резултати во Американскиот весник за медицина за дишење и критика. Болеста гладува на белодробниот систем на кислород откако белите дробови не ги прават правилно крвните садови за време на развојот на органите. Недостатокот на ситни крвни садови наречени алвеоларни капилари предизвикува хипоксија, воспаление и смрт.
„Нема други ефективни третмани освен трансплантација на белите дробови, затоа е итна потребата од нови терапевтски лекови“, рече Влад Калиниченко, д-р, д-р д-р во Центарот за регенеративна медицина на белите дробови во Институтот за деца во Синсинати и водечки истражувач на студијата „Идентификувавме терапевтска стратегија за наночестички за зголемување на бројот на алвеоларни капилари и одржување на респираторната функција барем за подмножество на деца со оваа вродена белодробна болест.
Оваа болест веќе долго време е поврзана со мутации на генот FOXF1, важен регулатор на ембрионалниот развој на белите дробови. Преостанатата загатка до оваа студија се прецизните микробиолошки процеси што гориваат ACDMPV, велат истражувачите.
Откривање на врската STAT3
Работејќи со тимот од Павел Станкиевич, д-р, на Медицинскиот колеџ Бејлор во Хјустон, лабораторијата Калиниченко анализира генетски информации од случаи на човечки ACDMPV за да го генерира првиот клинички релевантен животински модел на ACDMPV. Користела CRISPR/Cas9 нови човечки мутации FOXF1 кај глувци. CRISPR-Cas9 овозможува прецизно уредување на гени со употреба на ензим за сечење специфични делови од ДНК-низата и прицврстување на лабавите краеви на посакуваната точка на клетката за промена на генетскиот состав.
Користејќи клинички прецизни модели на глувци на болеста, ACDMPV им овозможи на научниците да ја надминат долгогодишната пречка за да разберат како болеста се развива, пишуваат авторите.
Работата, исто така, се потпираше на обемни биоинформатички анализи на клинички и лабораториски податоци добиени од биолошки тестови. Ова вклучува техника наречена ChIP-Seq (која ги анализира интеракциите на протеините и ДНК) и секвенционирање на целиот егзом (што го покажува распоредот на сите протеински кодирачки региони на гените).
Со проучување на интеракции на протеини и ДНК поврзани со генот FOXF1 во белодробните клетки, авторите на студијата откриле дека специфична точка мутација со FOXF1 на S52F локацијата за врзување на ДНК на атомскиот протеин FOXF1. Мутацијата ја блокира молекуларната сигнализација на неколку целни гени низводно кои се вклучени во формирањето на белодробни крвни садови.
Тие исто така открија дека мутираниот протеин S52F FOXF1 не комуницира со протеинот наречен STAT3. Врската е клучна за промовирање на развој на крвни садови во неонаталните бели дробови. Ова доведе до недостаток на СТАТ3 во развојот на белите дробови и неправилно формирање на пулмоналниот циркулаторен систем.
Истражувачите исто така откриле недостаток на STAT3 во донирани примероци од пациенти со ACDMPV кои веќе имале специфични точки мутации во генот FOXF1. Авторите теоретизираа дека лекувањето на новородени глувци со STAT3 ќе го промовира развојот на крвните садови во белите дробови, сепак Требаше да сфатите како да го внесете протеинот во белите дробови.
Раствор на наночестички STAT3
Истражувачите се свртеа кон технологијата на наночестички за да донесат мини ген STAT3 во белите дробови на новородени глувци. Тие создадоа нова формулација за она што е познато како наночестички полиетилемимин (PEI).
Наночестичките PEI слични на желатин можат да носат терапевтски генетски материјал на различни делови од телото, администрирајќи ги на пациенти интравенски. Различни формулации на наночестички PEI во моментов се тестираат во клинички студии за рак на возрасни на други органи, според авторите на студијата.
Терапевтска администрација на ДНК STAT3 кај новородени глувци, која со мутацијата S52F FOXF1 ја враќа способноста на ендотелните клетки да ги обликуваат белодробните крвни садови. Ова го стимулира растот на крвните садови кај животните и формирањето на воздушни вреќи наречени алвеоларен процес.
„Ако ефективноста на наночестичките ПЕИ е потврдена во клиничките испитувања за карцином на возрасни, ПЕИ може да се разгледа за генетска терапија STAT3 кај доенчиња со ACDMPV“, рече Калиниченко. „Со оглед на тоа дека ACDMPV е ретка болест, ќе биде потребно мултицентрично клиничко испитување за да се процени ефективноста на генската терапија STAT3 кај новороденчињата и доенчињата ACDMPV.
Првиот автор на студијата, д-р Арун Прадан, истражувач, работи во лабораторијата Калиниченко.
Финансиската поддршка за студијата дојде од Националниот институт за здравство (HL84151, HL141174, HL123490, HL137203, HL132849 и грантови од Националната организација за ретки нарушувања.