Карбамазепинот регионално го потиснува изразот на фос предизвикан од метамфетамин во мозокот на стаорец
предмети
апстрактен
Карбамазепин (CBZ) е широко користен за лекување на манични состојби. Бидејќи амфетаминот создава слични ефекти кај луѓето како кај идиопатската манија, акутната администрација на метамфетамин може да послужи како модел за оваа состојба. За да се разјаснат невробиолошките супстрати одговорни за антиманичните ефекти на карбамазепинот, оваа студија ги испита ефектите на хроничната администрација на карбамазепин врз регионалната експресија на протеините Fos предизвикана од единечна доза метамфетамин (2 mg/kg) Хроничен третман со CBZ (0,25% во исхраната во текот на 7 дена, проследен со 0,5% во текот на 7 дена; последната просечна концентрација на карбамазепин во серумот: 4,09 ± 0,34 μg/ml) го зголеми бројот администрацијата на метамфетамин предизвикана од позитивно-имунореактивно јадро слично на Fos значително се намали во јадрото на акумулаторот и каудатот/путаменот. Резултатите покажуваат дека овие мозочни региони се вклучени во антиманинското дејство на карбамазепинот.
Карбамазепин е широко користен трицикличен антиконвулзив. Споделува заеднички клинички профил со литиум за неговите акутни и профилактички терапевтски ефекти кај биполарните афективни нарушувања (Емилиен и сор. 1996; Пост и Баленгер 1990). Иако се пријавени различни биохемиски и неврофизиолошки ефекти (вклучително стабилизирање на натриумовите и калиумовите канали, намалување на флуксот на калциум, антагонизација на периферните рецептори на бензодиазепин, регулирање на рецепторите на ГАБА Б и дејствување како антагонист или агонист на аденозин) Дрога, точниот механизам на неговиот ефект на стабилизирање на расположението останува непознат (Пост и сор. 1994). Покрај тоа, невроанатомските супстрати одговорни за антиманичните ефекти на карбамазепин сè уште не се идентификувани.
Бидејќи ваквите психостимуланси како Д-амфетамин и кокаин создаваат ефекти кај луѓето кои се многу слични на симптомите на идиопатска манија (Брауер и де Вит 1996, 1997; Смит и Дејвис 1977), се претпоставува дека администрацијата на овие агенси може да послужи како таква модел за оваа состојба (Робинс и Сахакијан 1980). Квантификацијата на промените во експресијата на непосредниот ран г-c-fos се покажа како многу корисен метод за мапирање на дистрибуцијата на неврони активирани од физиолошки или фармаколошки стимули (Dragunow and Faull 1989; Morgan and Curran 1991; Sagar et al. 1988 година) Во нашата претходна студија (Ли и сор. 1999) ги испитавме невробиолошките супстрати вклучени во антиманичните ефекти на литиум во моделот на метамфетамин Манијак користејќи мапирање на Фос. Хронична администрација на литиум значително го намали бројот на јадра на имунореактивност (Fos-LI) слични на Fos, предизвикани од администрација на метамфетамин во префронталниот кортекс, јадрото на струја, каудат/путамен и амигдала.
Во претходната студија, се претпоставуваше дека овие региони се потенцијални нервни цели за антиманична ефикасност на литиум. Следниот чекор беше да се идентификува специфичниот анти-маничен целен регион. Целта на оваа студија беше да се испита нервниот супстрат вклучен во терапевтската ефикасност на друг стабилизатор на расположение, со цел да се побара можна заедничка нервна патека за антимански ефекти на стабилизаторите на расположението. Затоа, беа испитани ефектите на хроничен третман со карбамазепин врз регионалното изразување на метамфетамин на протеинот Фос во мозокот на стаорец.
МАТЕРИЈАЛИ И МЕТОДИ
предмети
За оваа студија беа користени машки стаорци Вистар (Клиа, Јапонија, почетна тежина 220-260 g). Тие беа кафези во двајца и се чуваа во контролиран светло-темно циклус од 12 до 12 часа (светлата се вклучени во 7:00 часот наутро) и на постојана температура (28 ° C) со вода и храна без ограничување. Со цел да се минимизира изразот Fos предизвикан од стрес, стаорците беа прилагодени на ракувањето во првата недела.
Хронична администрација на карбамазепин
Подготвени се диети кои содржат или 0,25% или 0,5% (w/w) CBZ. Стаорци третирани со ЦБЗ (n = 14) примале диета со ниски дози една недела, а потоа и диети со високи дози следната недела. Контролните стаорци (n = 14) се хранеле со иста диета без дополнителен CBZ за 2 недели. Овој режим на хранење е искористен за производство на серумски нивоа на CBZ кои се приближуваат кон човечкиот терапевтски опсег при минимизирање на слабеењето (Elphick 1989; Weiss et al. 1987).
Метамфетамин предизвик
По 2 недели од администрацијата на ЦБЗ, стаорците беа поделени во две подгрупи. Едниот добил единечна инјекција на метамфетамин (2 мг/кг, поткожно [СК] во солен раствор), другиот добил инјекција на солен раствор (0,9% NaCl, СЦ). Така имаше вкупно четири групи стаорци со 7 животни по група: контролна диета + солен раствор, контролна диета + метамфетамин, ЦБЗ диета + солен раствор и ЦБЗ диета + метамфетамин.
Имунохистохемија
квантификација
Цртежи на репрезентативни делови за квантифицирање на Fos-LI-позитивни неврони во областа на кортексот на кинглатот 3 (1), клауструм (2), слој од агрануларен островски кортекс 5 (3), слоеви 2 и 3 (4), рострален дел на медијалниот (5) и централен (6) каудат/путамен, обвивката (7) и јадрото (8) на јадрото јадро, пириформниот кортекс (9), вентралниот латерален септум (10), опашкиот дел на медијалниот (11) и централниот ( 12) каудат/путамен, странична поделба на основното јадро на стрија терминалис (13), страничен дел на централниот амигдалоид (14), преден дел на базолатералниот амигдалоид (15), медијален (16) и страничен (17) делови на страничната хабунула, дес Дентатен гирус (18) и CA1 (19), CA2 (20) и CA3 (21) на хипокампалната формација. Цртежите се од Паксинос и Вотсон (1986)
Статистичка анализа
Еднонасочна анализа на варијанса (ANOVA) беше извршена врз бројот на Fos-LI позитивни неврони во 21 регион. Бидејќи немаше значителни разлики помеѓу контролната диета + солен раствор и CBZ диетата + солена група, податоците од овие групи беа комбинирани за да формираат единствена контролна група. Потоа беше извршена друга еднонасочна ANOVA помеѓу контролната диета + метамфетамин, CBZ диетата + метамфетамин и комбинираната контролна група. Индивидуални пост-хок споредби беа направени со помош на тестот Шефе. Нивото на значење беше поставено на стр
Фотомикрографии кои покажуваат позитивни јадра Fos-LI предизвикани од метамфетамин во различни мозочни региони: медијален дел од опашката/путаменот [(А), контролна група; (А ') диета за контрола + МАП; (А "), ЦБЗ диета + МАП] и јадро [(Б), контролна група; (Б ') контролна диета + МАП; (Б"), ЦБЗ диета + МАП] на јадрото на струја. Бројот на неврони на Fos LI во групата CBZ диета + МАП е значително намален во споредба со оној во контролната диета + групата МАП. MAP се залага за метамфетамин. ЛВ, странична комора; AC, главен комесар. Зголемувањето е × 95. Бар = 200 μm.
ДИСКУСИЈА
Јадрото на акумуланси се смета како вентрална стриатална област која се состои од јадро и школка, а каудатот/путаменот како дорзална стриатална област. Јадрото на струја е интегрирано во нервните кола и на моторот и на мезолимбичкиот систем (Хајмер и сор. 1991; Зам и Брог 1992). Се верува дека турбинатот, чиј излез се дистрибуира до вентралниот палидум, зголемената амигдала и хипоталамусот, е вклучен во мезолимбичкиот систем. Од друга страна, јадрото, чиј излез е проектиран на базалните ганглиски региони, како што е нигро-стријаталниот систем, влијае на кортикалната обработка на моторната активност (Хајмер и сор. 1991; Зам и Брог 1992). Оваа студија покажува дека јадрото е повеќе вклучено во антиманинското дејство на ЦБЗ во јадрото на јадрото отколку во лушпата.
Амфетамин и метамфетамин го олеснуваат ослободувањето и го инхибираат повторното земање на допамин и норадреналин (Кученски и Сегал 1994). И јадрото на струја и каудатот/путаменот се цврсто инервирани од мезолимбичниот допаминергичен систем. Иако BSTD, страничниот септум, префронталниот кортекс и амигдалоидното јадро се исто така инервирани од лимбичкиот допаминергичен систем, изразот Fos-LI во овие региони не беше значително променет со хроничниот третман со CBZ. Затоа, може да бидат вклучени и други фактори, освен регулацијата на допаминот.
Неколку студии покажаа дека терапевтските концентрации на ЦБЗ, администрирани акутно или хронично, ги зголемуваат вонклеточните нивоа на допамин и неговите метаболити во дискот на стријатиум стаорец слични на амфетамин или метамфетамин (Барос и др. 1986; Окада и др. . 1997а, 1997б). Спротивно на тоа, третманот со високи дози на ЦБЗ го намалува нивото на допамин и синтезата (Окада и сор. 1997а; Валдмаер и сор. 1984). Баптиста и сор. (1993) не објавија никаква промена во екстрацелуларното ниво на допамин во базалното ниво на јадрото акумунс (мерено со микродализа) по терапевтски концентрации на хроничен третман со ЦБЗ. Како заклучок, во дозата што се користи во оваа студија, третманот со ЦБЗ се чини дека не го ослабува ослободувањето на допамин предизвикано од метамфетамин. Така, молекуларните супстрати низводно од рецепторот на допамин, најверојатно, ќе станат цели за CBZ.
Во каудатот/путаменот и во јадрото на јадрото, неколку индикации покажаа дека изразот на амфетамин предизвикан од Fos главно е посредуван од допамин Д1 рецептори (Graybiel et al. 1990; Robertson et al. 1989). Метамфетаминот го зголемува ослободувањето на синаптичкиот допамин, според кој допаминот делува преку подтипови на рецептори Д1 и Д2, кои се различно поврзани со стимулирање и инхибиција на ефектите на Ц-АМП (Stoof and Kebabian 1981). Изразот на Fos предизвикан од метамфетамин е со посредство на зголемување на c-AMP. Сè уште не е познато дали хроничниот третман со ЦБЗ директно влијае на афинитетот на рецепторот на допамин и врзувањето со рецепторот Д1, или дали тоа влијае на поврзаните системи за втор гласник. Потребни се понатамошни студии за вторите системи за месенџер, кои се регионално и специфично изразени во каудатот/путаменот и во јадрото на јадрото.
Во сегашната студија, телесните тежини на групите на диета ЦБЗ беа значително помали од оние на контролната диетална група. Ако ефектите од губење на тежината резултираа со намалување на изразот Fos предизвикан од метамфетамин, ова намалување ќе се случи не само кај каудати/путамен, туку и во други области. Оттука, можноста слабеењето да има улога во ова слабеење е минимална.
Сумирајќи, може да се каже дека хроничниот третман со ЦБЗ значително го намалува бројот на метамфетамин-предизвикани Fos-LI-позитивни неврони во јадрото на јадрото и во каудатот/путаменот. Ова и резултатите од нашата претходна студија за хроничните ефекти на литиумот сугерираат дека овие региони ги претставуваат нервните подлоги вклучени во антиманското дејство на стабилизаторите на расположението. Можен механизам на CBZ во овие области може да биде агонистички ефект врз рецепторите Аденозин А 2а. Бидејќи улогата на афинитет и врзување на рецепторот Д1 и поврзаните системи за втор гласник сè уште не се познати, потребна е дополнителна истрага за да се разбере точниот механизам на антиманичните ефекти од хроничниот третман на ЦБЗ врз јадрото на акумулацијата и каудатот/Истражи путамен.
благодарноста
Оваа работа беше поддржана од Грант за истражување бр. 09770743 од Министерството за образование на Јапонија (1997).