Кетогена диета која се користи за лекување на отпорни на лекови
1 Детска клиника и поликлиника на Детската болница Швабинг во Техничкиот универзитет во Минхен (раководител на комесарот: Унив.-проф. Д-р Ј.К. Питерс) Кетогена диета за третман на епилепсии отпорни на лекови и метаболички дефекти во детството lубовница на Gизела Марија, комплетен примерок од Медицинскиот факултет на Техничкиот универзитет Минхен да се добие академска диплома доктор на медицина одобрена дисертација. Претседавач: Унив.-Проф. Д-р D. Neumeier Испитувач на дисертацијата: 1. Прив.-Доз. Д-р F. A. M. Baumeister 2. Унив.-Проф. Д-р J. J. Hauner Дисертацијата е доставена до Техничкиот универзитет во Минхен на и прифатена од Медицинскиот факултет на.
2 Болеста е задача. За Лиза, Фредерик, Лука, Каојлиг, Питер, Никола, Пол, Ксенија, Флоријан, nаник, Julулијан, Дује и Елени, како и нивните родители, од кои научив многу. 2
4 СОДРИНА I Структура 4 II Список на табели 11 III Список на слики 12 А ВОВЕД 13 1 Дефиниција на кетогената диета (КД) Физиологија на кетонски тела Кетогенеза Регулирање на кетогенеза Кетонемија Церебрален метаболизам на кетонските тела и кетолиза 24 3 МЕХАНИЗАМИ НА КД 24 4 КД ВО МЕТАБОЛИЗАМ ДЕФЕКС Дефект на транспортер на глукоза Дефицит на пируват дехидрогеназа Нарушувања на респираторниот ланец кај комплекс I дефицит Лафора-Фрукто-фруктаза болест 30 5 КД ВО ФАРМАКОРЕЗИСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЈА Дефиниција на фармакорезистентна епилепсија Значењето на новите антиконвулзиви во фармакорезистентната епилепсија Ламотригин Оксарбазепин Топирамат Леветирацетам Фелбамат 34 4
5 5.3 Ефективност на КД кај фармакорезистентна епилепсија КД кај Рет-ов синдром 37 6 КОНТРАИНДИКАЦИИ НА КД Метаболни дефекти Други контраиндикации Дијагностика 41 7 ИЗВРШУВА OFЕ НА КД Во случај на огноотпорна епилепсија Формулари и пресметка на КД Класичен КД Пресметка на класична фаза на КД дер КД Во случај на метаболички дефекти, недостаток на транспортер на гликоза, недостаток на пируват дехидрогеназа Дефекти на дишењето на дишните патишта 54 8 НЕСЛЕТНИ ЕФЕКТИ И КОМПЛИКАЦИИ НА КД Несакани ефекти и компликации во фазата на поставување Одложен почеток на кетоза Хипогликемија Апатија Гадење и повраќање Дехидрација Одбивање да се јаде со несакани ефекти и компликации Нарушувања во метаболизмот на калциум фосфат и коскена маса Хипопротеинемија Недостаток на карнитин Недостаток на селен Дефицит на цинк Недостаток на тиамин и оптичка атрофија Дефицит на бакар и потиснување на коскена срцевина 61 5
6 8.2.2 Раст и зголемување на телесната тежина Несакани ефекти на гастроинтестиналниот тракт Запек Одбивање храна Чувство на глад Панкреатит Метаболни несакани ефекти Метаболна ацидоза Хиперлипидемија Хематолошки несакани ефекти Нефролитијаза и нефрокалциноза Срцеви несакани ефекти Продолжување на QT време Кардиомиопатија Оштетување на основните ганглија ДЕЛОВИТЕ НА ОСНОВАТА БАГАНТА ОД БАСАЛНИТЕ ОСНОВНИ БАНТИТЕ НА БАСЛИТЕ НА ОСНОВНИТЕ ОСНОВА НА БАСАЛИТЕ НА ОСНОВНИТЕ ОСНОВИ 69 1 Позадина 69 2 Цел 69 3 Метод 69 4 Резултати 70 5 Дискусија 70 Д ЕФЕКТИВНОСТ НА КД ВО ФАРМАКОРОЕЗИСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЈА 72 1 Позадина 72 2 Цел 72 3 Метод 72 4 Пациенти 73 5 Резултати 74 6 Дискусија 79 6
7 Е ПРОМЕНА НА МАТАБОЛИЗАМОТ НА КАРНИТИН ПОД КД 81 1 Позадина 81 2 Цел 82 3 Метод 82 4 Пациенти 82 5 Резултати 83 6 Дискусија 84 Ф СРЕДИНИ ЕФЕКТИ НА КД КАЈ ПАЦИЕНЦИ СО ФАРМАКОРЕСТИЧНА ЕПИЛЕПСИЈА 85 1 Позадина 85 2 Цел 3 3 Методи 86 4 Резултати Гастроинтестинално средство и зголемување на телесната тежина Несакани ефекти на срцето Продолжување на времето на QT Кардиомиопатија Несакани ефекти во бубрезите Креатинин уреа Урична киселина Калциум/креатинин количина Нефролитијаза и нефрокалциноза Киселинско-базна рамнотежа Крвни гасови Лактат Калциум фосфат и метаболизам на коските Калциум фосфат Витамин Д паратироиден хормон 93 7
4.6.5 Проколаген-1-пептиден колаген вкрстува Метаболизам на маснотии холестерол и триглицериди без масни киселини Метаболизам на протеини албумин вкупно протеински метаболизам на гликоза ендокрини промени на тироидната жлезда кортизол офталмолошки странични ефекти хепатолошки странични ефекти глоагени материи и масти масти масти масти Несакани ефекти Подложност на инфекција и тенденција за крварење Дискусија за коагулација на крвна слика 103 8
9 G ПРАКТИЧНИ ПРОБЛЕМИ ПОД КД Метод на позадина Цел на резултатите од пациентите Дискусија 108 КВАЛИТЕТ НА IFИВОТОТ ПОД КД Позадина Цел на методот Резултати на пациентите Дискусија 113 I ТРЕТМАН НА ДЕФЕКТ НА ТРАНСПОРТЕРОТ НА ГЛИКОЗА СО КД Заднина и цел на извештајот за случајот Дискусија 116 Ј Третман на Дискусија за извештајот за основната и објективната служба
10 Л ТРЕТМАН НА РЕТС-СИНДРОМ СО КД Заднина и цел Дискусија за извештај на случај 122 М СНОДРОМ ПРОФОФОЛ ИНФУЗИЈА ВО ЗДРУЕНИЕ СО КД Заднина и цел Дискусија за извештај за случајот 125 Н РЕЗИМЕ 126 О ЛИТЕРАТУРА 128 ПРИЗНАНИЈА
12 III СПИСОК НА СЛИКИ Сл. Сл. Кетогено тело Сл. Кетогенеза Сл. Регулација на кетогенеза Сл Церебрален метаболизам на кетонското тело и кетолиза Сл. Гликозен хипометаболизам во епилептогените мозочни области Сл Дневен распоред за дете на кетогена диета Сл. Кетогена појадок, ручек и вечера Сл. Ефективност на кетогената диета во различни студии Сл. Раст на должината под кетогена диета Сл. Промена на БМИ под кетогена диета Сл. Прашалник за практични проблеми под кетогена диета Сл. Прашалник за задоволство од животот Сл. Промена на општата оценка за квалитетот на животот под кетогената диета Сл. дете со дефект на респираторниот ланец 12
20 Сл. 3а: Инсулин: Глукагон ТГ 1 КК Хепатоцит 5 Гли 3 ФС 4 КК ЛП Глц ФС Крв ФС ТГ 2 липоцит Слика 3а: Ако количникот глукагон/инсулин под нормална исхрана е низок, масните киселини (ХС) во хепатоцитите се претвораат во триглицериди (ТГ) инсталиран (1). ТГ се транспортираат до липоцитите со употреба на липопротеини (ЛП) и се чуваат таму. Инсулинот ја инхибира чувствителната на хормоналната липаза (2) во липоцитите и со тоа ослободувањето на FS. Кога нивото на инсулин е високо, гликозата (Glc) се чува во хепатоцитите како гликоген (Gly) (3) и се распаѓа преку гликолиза за да се генерира енергија. Како резултат на ацетил-CoA се влева во биосинтезата на масни киселини (4), бидејќи ацетил-CoA карбоксилазата се активира со инсулин и така се формира повеќе малонил-CoA, подлогата на биосинтезата на масни киселини. Синтезата на кетонски тела (KK) од ацетил-CoA е инхибирана од инсулин (5). Понатаму, зголемувањето на нивото на малонил-CoA го инхибира карнитинот палмитоил трансфераза 1, а со тоа и транспортот на масни киселини низ митохондријалната мембрана, предуслов за кетогенеза (види слика 2). 20-ти
21 Сл. 3б: Инсулин: Глукагон TG Ac-CoA 6 7 KK Хепатоцит Гли ФС КК ЛП Глц ФС Крв ФС ТГ 2 липоцит Сл. 3б: Ако количникот глукагон/инсулин е висок кога сте гладни или сте на кетогена диета, липозата осетлива на хормони (2 ) активирани во липоцитите и масните киселини се ослободуваат од триглицеридите. Во хепатоцитите, FS се транспортираат во митохондриите со помош на носители на карнитин. Нивото на малонил-CoA, кое има инхибиторен ефект врз карнитин палмитоил трансфераза 1, е ниско под овие услови, бидејќи ацетил-CoA карбоксилазата одговорна за нејзиното формирање е инхибирана од глукагон. Во митохондриите, ФА се распаѓа преку ß-оксидација (6) во ацетил-CoA (Ac-CoA). Кетонските тела се синтетизираат од ацетил-CoA преку HMG-CoA циклусот (7) (види слика 2), чии ензими се активираат под овие услови. 21-ви
26 Сл. 5: Хипометаболизам на глукоза во епилептогена мозочна област Слика 5: На оваа слика од ПЕТ на 6-годишно момче со епилепсија на темпоралниот лобус десно, епилептогените мозочни области се обоени во сина боја, што одговара на намалениот метаболизам на гликозата. Избегнувањето и компензацијата на нарушениот метаболизам на гликозата од страна на кетонските тела како алтернативен супстрат за метаболизмот на церебралната енергија е веројатно еден од главните механизми на кетогената диета (Јанигро 1999, стр. 230). Други механизми на дејствување за кои се дискутира е намалување на невронската ексцитабилност, на пример со влијание врз јонските канали (на пр. ATP-чувствителен K + канал) (Janigro 1999, S; Schwartzkroin 1999, стр. 173), промени во областа на невротрансмитерите, особено на ГАБА и глутамат (Шварцкроин 1999, С), променет липиден состав на невронските мембрани (Stafstrom 1999, стр. 252), намален ефект на инсулин врз нервната ексцитабилност (Шварцкроин 1999, стр. 175) и директен антиконвулзивен ефект на кетонските тела, на пр. Зајакнување на инхибиторната невротрансмисија (Thio 2000, стр. 329; Likhodii 2002, стр. HY22; Rho 2002, стр. 360). 26-ти
50 Сл. 7: Кетогени појадок, ручек и вечера Сл. 7а: Кетогена диета (4: 1) за дете Сл. 7б: Кетогена диета (4: 1) за училишно дете По една недела се зема примерок од крв (наутро, на празен стомак) и контрола на урината, која покрај рутински прегледи, вклучува и лабораториски параметри користени за контрола на несакани ефекти (види Табела 7). ЕКГ, ехокардиограм и бубрежна сонографија исто така се користат за евидентирање на несакани ефекти. Детето е отпуштено по околу една недела и повикано на друг прием во болница за да се провери ефикасноста 4-8 недели подоцна. 50