Кога антибиотиците повеќе не помагаат; Бактериофаг; Здравствено списание преку Интернет

Бактериофаги - терапија стара 100 години
доживува преродба!

Зголемување на неефикасноста на антибиотиците како резултат на Формации на отпор и Нарушување на рамнотежата на сопствениот микробиом на телото (1) претставуваат зголемени предизвици за медицинските професионалци во третманот на воспаление предизвикано од бактерии. Може да ја користи терапијата која долго време успешно се користи како стандард во источните земји Бактериофаг исто така во Германија, каде оваа терапија долго време се сметаше за "застарена" по појавата на антибиотици, сега се користи како добар додаток или дури и алтернатива (2)?

Оваа тема е веќе објавена од мене, малку изменета и скратена, во написи во списанието за „Гинекологија и акушерство“ во тековниот број (јули 2020 година). Тоа е еден од оние написи кои постојано се ревидираат затоа што верувам дека темата ќе продолжи да нè окупира и во иднина.

области за апликација

Истражувањето и години на употреба на исток веќе покажа недостиг од изобилство на можности за медицинска апликација во минатото. Поради нивните неверојатни способности, бактериофагите се користат таму долго време не само во истражување, туку и во практична медицина за следниве болести:

Проблеми со варењето на храната
Дами палење,
инфекција на белите дробови
Терапија на онколошки заболувања („карцином“)
Автоимуни заболувања
Метаболни болести како што се дијабетес (дијабетес мелитус)
Инфекција на рана,
Инфекција на уринарниот тракт,
Воспаление на коските (остеомиелитис)
Воспаление на уво (отитис)

Кои се бактериофагите и што ги прави толку посебни?

Фагите се вируси специјализирани за инфицирање на одредена бактерија или одредено соединение на бактерии (3,4). Тие специфично се врзуваат за бактерии од одреден вид или, во некои случаи, само за одредени соеви на еден вид и го инјектираат нивниот генетски материјал. Ова потоа се реплицира во бактеријата со цел да се формираат нови фаги.

Тие природно се наоѓаат насекаде каде што можат да се најдат и бактериите (5), т.е. исто така во човечкото тело или во околината. Затоа нема алергии. Бидејќи тие обично се многу помали од бактериите, тие можат да се филтрираат релативно лесно. Постојат фажни банки за терапевтски цели. Фагите се специфично произведени таму. Но, веќе има фаг мешавини за најчестите болести.

Тие самите не се способни за репродукција, но им треба домаќин за ова (6). Бидејќи неколку видови бактерии обично се вклучени во инфекција, се користат фаг-коктели (мешавина од различни типови на фаги) (7).

Што е резистенција на антибиотици?

Бактериите кои станале отпорни на антибиотици со текот на времето се прилагодиле на нивните ефекти, така што повеќе не можат да им штетат. Денес постојат бактериски инфекции на белите дробови кои повеќе не реагираат на вообичаени антибиотици, како што се бета-лактамски антибиотици (на пример, амоксицилин). Дури и таканаречените резервни антибиотици, кои потоа се користат, за жал понекогаш не можат да сторат ништо со таканаречените мултирезистентни микроби. Постојат и голем број на сопствени одбранбени системи на организмот кои прават сè за да ја содржат инфекцијата, вклучително и треска, но ако бактериите излезат од контрола, смртта може да резултира.

Зошто антибиотиците можат да го ослабнат имунитетот

Причината е едноставна. Антибиотиците се почесто се препишуваат за релативно благи инфекции и, од друга страна, тие се користат во производството на нашата храна, особено при гоење на животните. Како резултат, патогените микроби, кои често живеат во мал број трајно во нашиот организам, стапуваат во контакт со антибиотици повторно и повторно. Многу микроби кои, ако не излезат од контрола, можат да доведат до болести, потоа се убиваат.

1. Мутираните микроби можат подобро да се размножуваат

Сепак, неколку микроби секогаш преживуваат. Во нив, мали промени се резултат на мутации што се случуваат од време на време за време на поделбата на клетките. На овој начин тие можат да ја блокираат способноста на антибиотикот за напад.

Одеднаш тие се размножуваат подобро затоа што повеќе не се елиминираат. Ова е промовирано од фактот дека нашите физиолошки „одбранбени микроби“ на сопствениот микробиом на организмот (збир на микроби што живеат кај и врз луѓе и кои играат клучна улога во имунитетниот систем) исто така се убиени.

2. Микробиомот е ослабен

Само неодамна започнавме да проценуваме до кој степен микробиомот (целиот микроб) е важен за човечкиот организам. Сознанието дека многу соединенија на бактериите се од големо значење за имунитетниот систем, варењето на храната, преносот на сигналот и многу други процеси, нè натера да размислиме за невнимателната употреба на релативно неспецифични антибиотици, бидејќи тие лесно можат да ја нарушат деликатната рамнотежа на микробите.

По напад на антибиотик, не само функциите на одбраната, туку и другите разновидни функции на микробиомот често се нарушуваат, што секако е често поврзано. Антибиотиците, на пример, ја оштетуваат конкурентската бактериска флора на Candida albicans (вид на габа), која одеднаш се размножува експлозивно и, покрај другото, може да доведе до сериозни системски микози кај пациенти со имунитет, покрај нарушувања во варењето. Затоа е толку важно да се обнови цревниот микробиом по долг период на антибиоза.

Иако бактериите исто така можат да станат отпорни на фагите преку мутација, тие често ја губат својата вирулентност при тој процес. Покрај тоа, брзо се формираат нови видови фаги, кои потоа можат да ги уништат отпорните бактерии.

Индикација дека фагите учат да се прилагодат на нивниот домаќин на одреден начин е исто така прикажано во студијата од Тбилиси објавена во 2018 година (8). Чувствителноста на уропатогените бактерии на пио-бактериофагите се подобри од 41% (48/118), по неколку циклуси на адаптација на 75% (88/118).
Патем, човечките клетки исто така можат да произведат антитела против фагите. Ова е веројатно причината зошто даден фаг може да се користи само еднаш за интравенски третман (9).

Проблеми со апликацијата

Вид на апликација

Проблем со употребата на фагите како таблети или капсули е што многу од нив не го достигнуваат местото на дејство, бидејќи претходно се елиминираат во дигестивниот тракт. Локалните апликации (на пример, кога се применуваат на мочниот меур или на рани, сепак, функционираат прилично добро.

време

Покрај тоа, Време на подарок важно. Забележано е дека лекот фаг станува се повеќе неефикасен со текот на времето, бидејќи фагите постепено изумираат. Значи, тешко е да се произведе стандардизиран лек кој секогаш има постојана концентрација.

Дозирање/концентрација

Бидејќи ако концентрацијата на фагите во лекот за фаг е премала, тој веќе не работи правилно. Проблемот е што на фагите им е потребен домаќин за размножување, што секако го нема пред употреба. Патем, овој проблем беше фатален и за некои студии кои, спротивно на очекувањата, покажаа негативен исход. На почетокот ефектот беше многу добар, но кон крајот многу лош. Истрагите тогаш покажале дека концентрацијата на фагите во лекот паднала толку многу што станала неефикасна.

Но, ова исто така игра улога во организмот, бидејќи фагите работат подобро толку повеќе „од нивните“ специфични бактерии што ги имаат на располагање. На почетокот има многу, фагите можат да се размножуваат „како луди“. Со текот на времето, сите бактерии се „потрошени“ и фагите веќе не можат да се размножуваат. Ако ова се постигне релативно наскоро и преживеат само неколку бактерии, тие можат да продолжат да се размножуваат откако фагите ќе умрат.

Но, како што е опишано погоре, фагите исто така можат да се прилагодат на „нивните“ бактерии на одреден начин и да имаат други својства кои сè уште не се истражени во целост. Понекогаш комбинираната употреба со антибиотици исто така може да биде корисна ... Значи, дозата и времето на администрација исто така играат улога

Втор проблем е многу специфичниот ефект на фагите. Различни микроби често се вклучени во инфекции. Потребно е и некое време пред да се утврди точниот спектар на микроби. Затоа сега има фаговни мешавини со различни фаги кои се чуваат во таканаречените брегови на фаги. Во случај на сериозни инфекции, до точката на прецизна дијагноза, може да дадете готови мешавини кои одговараат најблиску до спектарот на герминации.

Литички и лизогени циклуси

Во случај на фаги, се прави разлика помеѓу литичкиот и лизогениот циклус (10)

Геномот на фагите создаден во бактеријата или живее во бактеријата и се размножува со него како таканаречени профаги (лизоген циклус) или се формираат нови фаги со помош на геномот на бактериите и ги убиваат (литичен циклус).

Литичкиот циклус

Кај првите, геномот на заразената бактерија станува Производство на вируси препрограмиран. Тогаш бактеријата лизира (се раствора) и произведените фаги се ослободуваат. Бактеријата пропаѓа. Недостаток е што фагите можат да се размножуваат само додека бактериите се уште се присутни. Затоа, постојат и исклучоци во кои новите фаги се извиткани на рабовите во везикулите и се ослободуваат, при што бактеријата не пропаѓа.

Лизогениот циклус

Во таканаречениот лизоген циклус, вирусниот геном е вграден во геномот на бактериите.
Така настанува профагот. Кога ќе се подели клетката домаќин, геномот на вирусот се дели секој пат и со тоа брзо се шири.
Меѓутоа, ако бактеријата е изложена на стресни фактори, како што се зрачење, отрови, тумори или инфекции, лизогениот циклус се менува во литичкиот циклус, при што профагите се развиваат во фаги, се ослободуваат и бактеријата домаќин пропаѓа.

Посебни својства на фагите

Фагата на ДНК може да се користи и како а Транспортер на лекови како што се антибиотици (11, 12) или лекови за хемотерапија (13), кои потоа ја уништуваат клетката.

Ова може да биде причина, како што се најде во истрагите, Антибиотиците понекогаш можат повторно да бидат ефикасни ако некој додаде фаг. Ова исто така овозможи лабораториска борба против таканаречените биофилмови, а количината на администрирани антибиотици може да се намали доколку фагите се користат како додаток (24).

Лизогените фаги можат и под одредени услови екстракт од геномот и се шири на други бактерии, а потоа личи на литички фаги. Ова е особено корисно при пренесување информации (4). Кај генералот-
Секвенционирањето исто така откри дека човечката ДНК има генски низи од сосема различни организми, како што е клеточниот имунолошки систем, од кои скоро половина доаѓаат од вируси. „Вградени вируси“ ја штитат клетката од ова
понатамошни вирусни инфекции, при што комплексни одбранбени механизми се развиле со еволуција (25,26)!

Развој на терапија со бактериофаги

Уште во 1915 година, откриени беа бактериофагите Фредерик Творт (14) и, кратко потоа, Феликс д’Ерел во 1917 година (15). По кратко време, тие беа успешно искористени во борбата против чумата и колерата. Во 1923 година, D´Herelle и неговиот пријател Георги Елиава го основаа она што денес е познато ширум светот
Институт Елиава во Тбилиси, Georgiaорџија (16). Оттаму, терапијата со фаги се рашири брзо, бидејќи антибиотиците беа малку, особено за време на Студената војна. На својот врв, институтот го снабдуваше целиот Советски сојуз со 1.500 вработени
со лекови. Иако антибиотиците се повеќе се користат за лекување на тешки инфекции уште од 40-тите години на минатиот век, тие продолжија да се користат за посебни индикации, особено во Грузија и Романија. Студиите спроведени таму не биле познати на Запад за време на „железната завеса“ (17).

Од 2005 година, во Варшава постои и амбуланта специјализирана за бактериофаги, со препарати за бактериофаги кои се продаваат во аптеките во Русија и другите источноевропски земји.

Во 2018 година, Нобеловата награда во Стокхолм им беше доделена на Сер Грегори Пол Винтер и Georgeорџ Пирсон Смит за развој на таканаречениот приказ на фаги за производство на антитела кои се произведуваат од клеточна линија (клеточен клон) и насочени против единствено, дефинирано место за врзување на антигенот (27).

Тековен статус на терапија со фаги во западните земји.

И покрај 100-годишното добро искуство на Исток, предностите на бактериофагите за клиничка терапија на Запад едвај привлекоа внимание од појавата на антибиотици во 40-тите години на минатиот век. Само со појава на проблем на мулти-отпор и
посветени лекари кои спектакуларно спасија животи со една апликација во поединечни случаи, западниот свет повторно стана свесен за терапија со фаги (18,19). Покрај американската лекарка Стефани Стратди (Универзитет во Калифорнија, Сан Диего, видете погоре), кој го спаси сопругот Том Патерсон со помош на терапија со фаги во 2015 година, Карнел Холдавеј (20) и уште неколку други преживеаја благодарение на терапијата со фаги.
И во Германија во последните години вниманието го привлекува терапијата со фаги.
Како и да е, во моментов нема завршени потенцијални, рандомизирани двојно слепи студии што би ги исполнувале условите за одобрување во Германија.

Ефектот на терапијата со фаги (сè уште) не е докажан и затоа во моментов не е одобрен. Според член 35 од Декларацијата за Хелсинки (22), таа може да се користи само во итни ситуации и со согласност на пациентот. Сепак, мејнстрим апликацијата (т.е. дрога што се произведува индивидуално според медицински упатства) е веќе можна во одделни случаи.
Покрај тоа, многу ветувачки проекти се веќе во тек. Меѓу другото, ќе мора да

студијата Фаг-4-лек (23),

чија цел е да се воспостават бактериофагите како одобрен лек против бактериски инфекции, во зависност од нивната ефикасност, што треба да се заврши наскоро.
Вклучени:

Институтот за токсикологија и експериментална медицина Фраунхофер (ПРИМЕР),
германски колекција на микроорганизми и клеточни култури од Институтот Лајбниц (ДСМЗ),
добротворниот центар - Универзитет Берлин и
добротворна организација за истражување (CRO).

На Федерално Министерство за образование и истражување (BMBF) го финансира проектот во текот на три години со скоро четири милиони евра. Фармацевтската индустрија не е вклучена.

Во Германија има и други проекти како Фагофлоу во болницата Бундесвер во Берлин (главно хируршка употреба). Проф. Вили и неговиот тим ја истражуваа локалната примена на фагите директно во рани со бактериски инфекции поврзани со биофилм.

Постојат и многу други истражувачки проекти кои даваат причина да се надеваме дека ако резултатите се добри, терапијата со фаги со сите свои можности може исто така да биде одобрена во Германија наскоро.

„На крајот на краиштата, успехот на терапијата со фаги зависи од оптималното дозирање, правилното време и соодветната примена на бактериофагите“, потенцира Теурецбахер во интервју за Дојчес Арцтеблат (25).

Препорака:

Пример третман на фаг Том Патерсон - чудо заздравување со терапија со фаги

Честопати нешто е додадено на овој напис и, во зависност од статусот, тоа исто така ќе биде дополнето во иднина, доколку е потребно повторно доставено до трговско списание. Затоа, списокот може да биде некомплетен и сè уште да не е по азбучен ред.

(9) Томас Хауслер: Предностите и недостатоците на терапијата со фаги. Во: Бинтуронг. Преземено на 17.05.2019 г. http://www.thomashausler.com/the-Pavages-and-disfaections-of-fage-therapy/)

(22) Хелсиншка декларација - Етички принципи за медицинско истражување на луѓето. (Мементо од 13 ноември 2012 година во Архивата на Интернет) Светска медицинска асоцијација, 2008 година.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(24) Цитат од Кристин Рохде, кустос на работната група за бактериофаг во Институтот Лајбниц ДСМЗ ГмбХ, Брауншвајг

(25) „Во потрага по алтернативи“ (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 8 ноември 2019)

(26) „Она што трае долго време е конечно ... одобрено?“ (Труджернар 11/2019).