Лабораториски журнал преку Интернет Од глушец до човек низ долината на смртта
„Превод“ - од глувче на човек и назад. О, ти мантра и вечниот син цвет на универзитетската медицина! Секако, каде е тоа веќе под еден покрив: основни биомедицински истражувања и клинички истражувања, неопходни студија за пациенти, државен договор со финансирање - како и мотивиран и одлично обучен персонал. Преводот во принцип е стар исто како и академската медицина, но терминот за него е создаден само во 1980-тите и оттогаш ги краси веб-страниците и изјавите за мисија на сите универзитетски болници - ширум светот.
Гледајќи наназад, преводот е дефинитивно модел за успех - само помислете на антибиотици, третман со епилепсија, модерна терапија со тумор, терапија со ХИВ. Но, не само вечните брокери како научната будала - не, дури и ДФГ и Научниот совет веќе некое време се жалат дека преводот веќе не оди толку лесно. Се користат сите видови поетски метафори, како што е „Преведувачката блокада на патиштата“ или дури и преведувачката „Долина на смртта“.
Во многу области на медицината, и покрај масивните меѓународни истражувања, веќе нема никаков вистински напредок. Во мојот предмет, медицината за мозочен удар, со ентузијазам ги истражувавме основите на патофизиолошката основа со децении, пишувавме одлични трудови и со малку среќа ќе станеме државни службеници - но ништо од ова сè уште не стигнало до пациенти со мозочен удар! Може ли мозочниот удар да биде исклучок, а можеби и истражувачите на мозочен удар едноставно неспособни да го сторат тоа? Тогаш, што е со истражувачите на Алцхајмеровата болест? Каде се толку долго ветените терапии со матични клетки кои се толку ефикасни во животинските модели? Каде се чудесните третмани што треба да резултираат од дешифрирање на човечкиот геном?
Секој што сè уште не се завршил целосно во заштитниот кожурец на универзитетската медицина и затоа го мери сопствениот успех само со износот на стекнато финансирање од трети страни или факторот на влијание на публикациите, може да почне да размислува. Колку сме успешни во преводот, врз основа на ресурсите што ги користиме и нашите сопствени ветувања.
Не само, туку и поради ваквите мисли, одамна се бараат причините за разочарувачките резултати од истражувањата во преводот. И го најдовте она што го барате. Наводно тоа се должи на „долината на смртта“, која треба да се преживее жива, како и недостатокот на размислување на вклучените научници и клиничари - што значи нивниот внатрешен став.
Но, дури и метафората на „долината на смртта“ нè води на погрешен пат. Предлага два антипода: Основно истражување овде, клиничко истражување таму, работите одат многу добро и кај едните и кај другите - но несостојливите услови помеѓу нив се проблем.
Заедничките стратегии за подобрување на стапката на успех на процесот на преведување потоа произлегуваат од оваа слика: Треба да ги земете истражувачите и клиничарите за рака и да им објасните како правилно да го сторат тоа. Секогаш размислувајте убаво за пациентот кога експериментално ги истражувате механизмите на болеста - или за глувците кога лекувате луѓе. Значи, вие само треба да го обезбедите вистинскиот начин на размислување. И тогаш само неколку инфраструктури се оставени на страна за поддршка на просветлените. Барем така го гледа тоа ДФГ во неодамна објавените „Препораки за унапредување на преведувачки истражувања во универзитетска медицина“.
Сепак, се плашам дека не е толку едноставно. Наместо тоа, со овој пристап, можеби ќе ги пропуштите најважните причини за разочарувачките резултати од Преводот. И, тоа би било трагично затоа што некои од нив се всушност многу лесно да се ослободат.
Можеби најтривијалната пречка е секако неверојатната сложеност на биологијата. Парадоксално, бидејќи разбирате механизам за болест, честопати се оддалечувате од потенцијалната терапија отколку што се доближувате до неа. Интервенциите во сигналната патека А, кои имаат посакуван ефект, честопати доведуваат до штетни ефекти во сигналната патека Б. Но, што помага против таквата сложеност? Повеќе истражувања, се разбира, и главно многу основни.
Поврзан со комплексноста и исто толку непријатен е феноменот на „овошје со ниска виси“ што веќе го беревме. Веќе направивме податлив неколку механизми на болести кои можат да се третираат лесно и со неколку несакани ефекти - на пример со пеницилин, инсулин, допамин, бета блокатори, блокатори на протонска пумпа или инхибитори на циклооксигеназа (дури и ако многу може да тргнат наопаку, само размислете за тоа Виокс) Веќе можеме многу успешно да третираме многу вообичаени болести. Но, третирање на висок крвен притисок уште подобро, или епилепсија или мултиплекс склероза - тоа е многу тешко. Патем, на жалење на фармацевтската индустрија, која не живее на природни документи, туку на профитабилни лекови. Откако ги „одбра“ блокбастерите и веќе некое време не смисли ништо ново, таа во суштина живее од подготовки и на мене - тоа е од минатите успеси.
И тогаш, тука е проблемот со мала внатрешна валидност, особено во претклиничките истражувања - или ајде да го ставиме подиректно: неговиот низок квалитет. Поголемиот дел од сите експериментални студии, врз чии резултати се темелат клиничките случувања, не проверуваат за пристрасност и не се ниту рандомизирани ниту заслепени. Покрај тоа, големината на групата е скоро секогаш под десет, што е еквивалентно на тркалање на коцките со биолошки нормална варијанса на резултатите. Сепак, со подготвена коцка, бидејќи недостатокот на претходна регистрација на планираните експерименти и анализи му дава на научникот голема слобода во изборот на посакуваните или изоставувањето на несаканите резултати. Потоа, селективната употреба на податоците е поддржана со неточна статистика - особено со популарното p-хакирање, односно спроведување на статистички тестови се додека не се добие значителен резултат.
И тогаш откако ќе се постави приказната, мотото е: Земи ја хартијата и трчај! Под овие околности, подобро е да се воздржите од повторување на резултатите (репликација), можеби дури и од независни истражувачи. Како и да е, ова не е финансиран, а во однос на кариерата не помага ниту - особено затоа што претходно толку одличната приказна во биолошката пенумбра можеби веќе не изгледа толку убаво и јасно црно-бело. И бидејќи нула или негативни резултати, кои не го дадоа она за што се надевавте, можат да бидат објавени само во F1000Research или PLoS One, подобро е да не го контаминирате CV со такво нешто - и архивирајте го на свој хард диск.
Но, кога внатрешната важност е мала, дали автоматски мора да се грижите за надворешната валидност? За жал, да - затоа што повеќето од претклинички модели се далеку оддалечени од пациентите со испитаната болест, не само во однос на нивниот вид.
Еве уште еден пример од истражувањето за мозочен удар: Нашите глувци се генетски практично идентични (крвни), претежно малолетнички и сите се хранат со диета на мусл натоварена со витамини и се чуваат под чиста просторија (SPF). Значи, никогаш не сте имале инфекција или какво било друго заболување и затоа имате незрели, дури и неонатални, имунолошки системи дури и во зрелоста. Се спасувам себеси, морајќи да ги споредувам овие глувци со типични пациенти со мозочен удар. Моето единствено објаснување зошто е тоа направено со децении, иако ниту една терапија што е толку ефикасна кај овие модели не била успешна и кај луѓето? Затоа што се навикнавме и затоа што со него може да се постигнат одлични публикации. И овие за возврат помагаат да се добијат средства од трети страни со кои може повторно да се напишат одлични публикации.
Во овој момент во синџирот на искористување на преводот - т.е. опис на нов механизам на болеста или дури и нова терапија што е ефикасна при експерименти врз животни - детето обично е веќе надвор од бањата со вода. Со други зборови: започнува клинички развој кој се заснова на не звучна претклиничка основа. Ако навистина можеше да се оправда успешна терапија за пациенти преку експерименти врз животни со мала внатрешна и надворешна валидност, мал број на случаи и покрај големата варијанса, селективен избор на податоци и проблематична статистичка анализа - тогаш воопшто не би имале потреба од експерименти врз животни!
Но, сепак претпоставувајте дека сте пронашле навистина солиден кандидат за клинички преглед - нешто такво понекогаш се случува и покрај гореспоменатите неволји. Како за тоа? Прескокнувам неколку законски потребни средни чекори, сето тоа исто така може да доведе до прекин на преведувачкиот ланец - како што се фармакологија/токсикологија и истрага за апсорпција, дистрибуција, метаболизам и елиминација (ADME) на лекот. Кои се шансите тогаш да најдеме ефективна терапија во рандомизирано клиничко испитување?
Во просек, не смее да биде поголем од педесет проценти! Бидејќи ова е потребно од етички причини во клиничките студии. Се нарекува рамнотежа: Потенцијалните придобивки и ризици мора да бидат во рамнотежа за пациентот пред почетокот на студијата. Затоа, не смее да биде јасно од самиот почеток дека студиските лекови работат подобро од плацебо. Во спротивно, би било неетично да се задржи ова од пациентот и наместо тоа да им се даде лажен лек.
На крајот на краиштата, ова е уште една причина зошто не можеме да очекуваме преводот да биде стопроцентен ефективен. Клиничките студии мора да бидат дозволени да пропаднат! Но, тие треба да бидат дизајнирани на таков начин - и ова важи и за претклинички експерименти - дека негативниот резултат генерира употребливи и релевантни докази. На пример, знаејќи за неефикасна доза за да можете да пробате друга, или несакан ефект итн. И токму затоа резултатите мора да бидат објавени навремено.
Што ни дава уште една причина за неуспех во преводот. Шеесет проценти од сите клинички студии во германската универзитетска медицина не објавиле никакви резултати две години по нивното завршување, а четириесет проценти сè уште го прават тоа по пет години. Ова не е само ненаучно, туку и неетичко. На крајот на краиштата, пациентите учествуваа во студиите бидејќи знаењето генерирано од ова треба да им користи на идните генерации на пациенти. Може да се надевате на ваша сопствена корист поради плацебо и рамнотежа, но во просек веројатноста за тоа не е поголема дури и ако добиете лек за студирање отколку да фрлите паричка.
Претпоставував дека клиничките студии даваат посилни резултати отколку претклиничките студии на кои тие често се темелат. Ова е затоа што тие се регулирани и контролирани од различни органи и се спроведуваат според управувањето со клиничкиот квалитет што го бара законот за социјално осигурување. Во повеќето случаи ова е точно, но неправилниот дизајн на студијата е веројатно честа причина за неуспех во преводот. Повторно, типичен пример од истражување на мозочен удар: Ако невропротективните супстанции - т.е. оние што го штитат мозокот од понатамошно оштетување по мозочен удар - се ефикасни само кај глодарите во првите часови по васкуларната оклузија, не треба да се изненади што се наоѓаат во Пациентите не работат ако ги лекувате само по дванаесет часа. Ова се случи во многу (неуспешни) студии за акутен мозочен удар.
Преведувачкиот ланец може да се распадне во многу различни точки, споменав само неколку. Сепак, кршењето на најслабата алка во синџирот е доволно за да се изложат илјадници пациенти на непотребни ризици и да се трошат огромни ресурси. На крајот на краиштата, целиот процес обично чини стотици милиони евра.
Добрата вест е дека успехот во преводот не мора и не може да се постигне сто проценти од времето. И исто така: Неизоставен дел од слабите врски може да се замени релативно лесно. Зголемување на внатрешната и надворешната валидност, како и доволно големини на групата и соодветна статистика, плус пред-регистрација на студии, објавување на нула резултати и репликација на важни наоди - сето ова ќе го постави преводот на солидна основа. Аналогно на ова во клиничката област: осигурување дека се достапни робустен предклинички доказ; доволно напојувани студии; Студија за дизајни кои се информативни дури и ако не се постигне очекуваниот резултат; и последно, но не и најважно, навремено објавување на резултатите. Кога ќе го постигнеме ова, можеме да се грижиме и за „преведувачкиот начин на размислување“ на инволвираните.
Но, сега лошата вест: ништо од ова не е во препораките на DFG. Се плашам затоа што многу од споменатите мерки навистина не се вклопуваат во нашата академска кариера и системот за финансирање. Настојувањето да се подобри успехот на преводот исто така би значело и промена на стандардите од кои зависи професионалното напредување во универзитетската медицина!