Лиганди на рецептори на имидазолин - нови фармаколошки агенси со невропротективен потенцијал

Лиганди на рецептори на имидазолин - нови фармаколошки агенси со невропротективни ефекти

Прво објавено: 2 март 2016 година

Уредничка група: MEDICHUB MEDIA

Апстракт

Првпат идентификувани во 1984 година, рецепторите за имидазолин се места за врзување со висок афинитет за соединенијата на имидазолин, а нивното активирање предизвикува фармаколошки ефекти кои допрва ќе се откриваат. Идентификувани се четири подвидови на рецептори на имидазолин: I1, I2, I3 и не-I1, не-I2 рецептори. Податоците за литературата покажаа импликација на рецепторите за имидазолин во повеќе физиолошки и физио-патолошки процеси во човечкото тело, како што се: пролиферација и адхезија на клетките, регулирање на формирањето на масното ткиво и однесувањето на хранењето, невропротекција, воспаление, адаптација и реакција на стрес, психијатриски состојби (депресија, епилепсија). Од идентификуваните имидазолински лиганди, најистражуван е агматинот, невромедијатор кој се меша со метаболизмот на аргинин и метаболичкиот пат на аргиназата. Покрај својствата на невромодулаторот и невропротекторот, докажано е дека агматинот е ефикасен и во депресија, анксиозност, исхемија, болка, зависност од морфиум, подобрување на меморијата, Паркинсонова болест и Алцхајмерова болест, епилепсија и други состојби поврзани со мозочна траума. Клиничките податоци го докажаа потенцијалот на агматинот како нов фармаколошки агенс во третманот на невролошки и невродегенеративни болести.

Резиме

Идентификувани во 1984 година, рецепторите за имидазолин се врски со висок афинитет на соединенија со структура на имидазолин, а нивното активирање предизвикува симпатичко инхибиторно дејство, невропротективни ефекти и медијаторна ноцицептивна чувствителност, инсулинотропна активност и антидепресивно дејство (1,2). Досега се идентификувани четири подвидови на рецептори на имидазолин:

I1 што посредува во симпатичните инхибиторни дејства на дериватите на имидазолин со намалување на крвниот притисок (3) .

I2 кој го модулира нивото на централни моноамини и ја активира хипоталамо-хипофизата-надбубрежната оска и може да има антидепресивен потенцијал, со подтипови I2a (чувствителни на амилорид) и I2b (нечувствителни на амилорид).

I3 кој ја регулира лачењето на инсулин во бета клетките на панкреасот Лангерханс.

Не-I1, не-I2 рецептори за имидазолин (4) .

Познато е дека рецепторите за имидазолин се наоѓаат и централно и периферно, интервенираат во медијација на разни физиолошки и патофизиолошки процеси, но чии механизми на дејствување сè уште не се разјаснети во целост.

Рецептори за имидазолин I1 се наоѓаат:

на ниво на кортекс во страничното ретикуларно јадро, напречно, палидум, хипоталамус, локус церулеус;
во периферијата: во бубрезите (проксимални тубули), во хромафинските клетки на надбубрежната жлезда, панкреасот, крвните тромбоцити (5) .

Имидазолин рецептори I2 се наоѓаат:

интрацелуларен, претежно во митохондријалната мембрана;
централно: во заобленото јадро, паравентрикуларно јадро, фронтален кортекс, хипокампус, рафиски јадра, епифиза;
во периферијата: во срцето, бубрезите, простатата, црниот дроб, плацентата, адипоцитите, уретрата, ендотелијалните клетки и пругастите мускули (5) .

Имидазолин рецептори I3 се наоѓаат главно во бета-панкреасните клетки на Лангерханс.

Комуникациите од различни истражувачки тимови потенцираат повеќе улоги на рецептори за имидазолин во различни физиолошки и патофизиолошки процеси во телото:

при размножување и адхезија на клетките;
при регулирање на формирањето на масното ткиво и однесувањето во исхраната;
во невропротекција (6);
во воспалителни процеси;
се меша со процесите на неопластична трансформација;
во процесите на реакција и прилагодување кон стресот;
кај синдром на зависност од дрога и апстиненција;
во патогените патеки одговорни за појава на конвулзии;
во ментална болест (депресија, епилепсија) (7) .

До денес, идентификувани се 4 ендогени лиганди на рецептори на имидазолин, од кои најпознат и проучен е агматинот (4-аминобутил гванидин). Другите три агонисти се харман и хармалан (две сорти на бета-карболини) и роботид (дериват на имидазол оцетна киселина) (Табела 1).

Агматинот е невротрансмитер кој комуницира со метаболизмот на аргинин и метаболичкиот пат кој вклучува аргиназа (4). Неговата важна улога е да ги спречи непосакуваните ефекти на вишокот глутамат, исто така манифестирајќи антиинфламаторни ефекти, со корисни дејства, манифестирани особено при хронична болка (8). Податоците од литературата покажуваат дека агматинот интервенира во медијација на разни патофизиолошки процеси во организмот, што му дава голем терапевтски потенцијал. Овој потентен невротрансмитер е вклучен во посредување на одговор на стресот, аналгезија, зависност од дрога и синдром на повлекување, модулација на напади и невропротекција (9) .

Заедно со докази за неговите невромодулаторни и невропротективни својства, постојат бројни претклинички студии кои демонстрираат корисни ефекти на егзогената администрација на агматин врз депресија, анксиозност, хипоксична исхемија, болка, толеранција на морфиум, меморија, Паркинсонова болест, Алцхајмерова болест, епилепсија и нежности. трауматска повреда на мозокот (10). Сите овие се аргументи за потенцијалот на агматинот како нов фармаколошки агенс за третман на разни невролошки и невродегенеративни болести (1) .

Различни експериментални студии сугерираат на постоење на повеќе врски помеѓу имидазолин, адренергичен, допаминергичен, глутаматергичен и опиоиден систем, што може да го објасни влијанието на различните супстанции врз дејството на рецепторите на имидазолин врз патогените патишта кои се одговорни за оштетување на невроните, когнитивно оштетување, нарушувања во однесувањето и промени во моторната активност (11). Досега соопштените резултати во литературата се малку и, во повеќето случаи, контроверзни.

Пријавено е истражување и за други амионисти на имидазолин, но малкумина имаат селективно дејство врз рецепторите за имидазолин. Познати се и некои потентни антагонисти на имидазолин, но тие сè уште се во клинички студии, а нивната употреба сè уште не е спроведена во терапијата. Електрофизиолошките студии извршени на различни области на мозокот кај лабораториски животни врз експериментални модели на менување на мозокот покажаа невропротективни ефекти на агматинот.

Невропротективниот потенцијал на агматинот е оценет во експериментален модел на Паркинсонова болест предизвикана од 1-метил-4-фенил тетрахидропиридин (MPTP) кај глувци, со следниве ефекти:

администрацијата на агматин ја ослабува загубата на допамин во клетките од супстанцијата црна боја, а повторениот третман ја подобрува краткотрајната меморија оштетена од МПТП кај постари глувци;
Придобивките од однесувањето на агматинот се поврзани со намалено внесување на глупамат во хипокампал, предизвикано од МПТП. Ова сугерира дека можниот механизам со кој агматинот врши невропротективно дејство врз невротоксичноста на МПТП вклучува модулирање на повторното внесување на глутамат, главниот механизам одговорен за намалување на нивото на екстрацелуларниот глутамат, а со тоа да се ослаби неговата невротоксичност (10). .

Познато е дека променетата просторна меморија кај Паркинсонова болест и шизофренија се припишува на неколку фактори, вклучувајќи хипофункција на глутамат и намален хипокампален волумен (12) .

Податоците од литературата покажуваат дека администрацијата на антагонисти на рецептори на НМДА (фенциклидин или соединение со кодно име МК801) се користи во експериментални модели за производство на нарушени когнитивни функции кои репродуцираат голем број нарушувања кои придружуваат некои дегенеративни заболувања на централниот нервен систем. (13) Пронајдени се следниве ефекти:

Администрацијата на клонидин или гванфацин (преференцијален агонист на 2) спречува некои ефекти во однесувањето произведени од фенциклидин, што укажува на тоа дека моноаминергичниот систем посредува во низа аспекти на когнитивно оштетување. Клонидин и гванфацин влијаат врз визуелното внимание и работната меморија предизвикана од фенциклидин во тестот за латерализирана реакција кај стаорци (14);
при ниски дози, клонидинот ја подобрува точноста на изборот на предметот и го спречува дефицитот во перформансите предизвикан од фенциклидин;
при високи дози, тоа го намалува времето на одговор и самата предизвикува недостаток на точност на избор.

Овие податоци покажуваат дека третманот со клонидин може да ги ублажи дефицитите на внимание и оние на работната меморија предизвикани од фенциклидин, веројатно со спречување на некои неврохемиски и анатомски ефекти на овој психотомиметички лек (13); атипамезол, селективен 2-адренергичен антагонист, не влијае само врз просторната работна меморија, но драматично го влошува дефицитот на работна меморија предизвикана од феницилидин.

Овие податоци тврдат дека 2-адренергичните рецептори тонично го инхибираат дефицитот на работната меморија во просторот, што укажува на важна улога во когнитивните дефицити поврзани со хипофункцијата на рецептори на НМДА (14); Клонидин, неспецифичен агонист на 2 адренергични рецептори и рецептори на имидазолин I1, го подобрува дефицитот произведен од фенциклидин и MK801, олеснувајќи ја просторната меморија на стаорците и тестот за лавиринт на радијалната рака. Во исто време, клонидинот не ги менува когнитивните дефицити во ексцитотоксичните лезии во дорзалниот хипокампус експериментално предизвикани од НМДА (13) .

Овие резултати покажуваат дека клонидинот го подобрува оштетувањето на меморијата предизвикано од хипофункција на глумат, но не и од оштетување на хипокампусот, што укажува на тоа дека неколку механизми секако се вклучени во производството на нарушувања на меморијата.

Евалуирани се ефектите на агматинот во оштетувањата на меморијата слични на оние произведени кај Алцхајмеровата болест, каде што бета-амилоидниот фрагмент А b 2 25-35 (невротоксична компонента на бета-амилоид А б 1-42) игра клучна улога во патогенезата на ова дегенеративно нарушување. (предизвикувајќи когнитивен дефицит кај глодарите).

Студиите покажаа дека агматинот значително ги намалува промените во просторното учење и меморијата предизвикана од бета-амилоидниот фрагмент A b 2 25-35 на различни модели на однесување, како што се: тест за пливање, тест за лавиринт за радијална рака, тест за препознавање на предмети (15) .

Се покажа дека агматинот спречува оштетување на просторна меморија предизвикана од липополисахарид во тестот за пливање стаорци. Покрај тоа, агматинот го намалува активирањето на каспаза-3 во хипокампусот (се смета за индикатор на невронска апоптоза), генериран од липополисахариди, што укажува на неговите невропротективни ефекти (16) .

Улогата на моксонидин (2 адренергични рецептори и агинист на рецептори на имидазолин И1) врз когнитивната функција кај стаорци со експериментална Хантингтонова болест предизвикана од 3-нитропропионска киселина (3-НПА) беше испитана во тестот за пливање Морис и покачениот тест за лавиринт.

Администрацијата на 3-НПА предизвикува дегенеративно оштетување на мозокот со прогресивна моторна дисфункција, намалена сила на стегање, емоционални нарушувања, губење на тежината, вознемиреност, нарушено учење и меморија (17). Исто така, се зголеми церебралната ацетилхолинестеразна активност, зголемен оксидативен стрес и нарушен митохондријален ензимски комплекс (I, II, IV). Третманот со моксонидин ги ослабува нарушувањата во телесната тежина, моторната активност, приврзаноста, вознемиреноста, нарушеното учење, помнењето и биохемиските нарушувања. Ова сугерира дека супстанциите што ја модулираат активноста на рецепторот I1 може да бидат потенцијални фармаколошки агенси за третман на дегенеративни мозочни нарушувања (17) .

Други студии имаа за цел да се оцени вклученоста на рецепторите на имидазолин во дегенеративни нарушувања и когнитивни функции за време на субакутна мозочна исхемија на експерименталниот модел изведен со трајно врзување на заедничките каротидни артерии кај глувци. Експериментално предизвиканата субакутна церебрална исхемија резултираше со значително намалување на способноста за учење и меморијата на лабораториските животни во тестот за пливање Морис (16,18) .

Хронична церебрална хипоперфузија може да предизвика когнитивно оштетување, но патогените механизми не се разјаснети во целост. Степенот на промена на мозокот беше оценет со одредување на процентот на инфаркт (со испитување на компјутерска томографија), откривајќи зголемување на областите на инфаркт во мозокот.

Субакутен третман со клонидин (за 7 дена) има значително влијание врз параметрите на оксидативниот стрес, предизвикувајќи намалување на супероксидизмутаза, каталаза, глутатион, паралелно со зголемување на церебралниот малондијалдехид и ацетилхолинестеразата (16,17) .

Администрација на моксонидин или клонидин значително ги ослабна недостатоците на меморијата и учењето, намалено оштетување на мозокот, намален оксидативен стрес и активност на централна холинестераза. Резултатите укажуваат на корисната улога на овие супстанции кои ги стимулираат рецепторите на имидазолин на васкуларна деменција предизвикана од субакутна мозочна исхемија (16) .

Истражени се невропротективните ефекти на агматинот врз морфолошките промени во медијалниот префронтален кортекс и хипокампусот предизвикани од повторен стрес кај стаорци. Се покажа дека, под услови на повторен стрес, морфолошките измени на мозокот се поврзани со намалени нивоа на ендогени агматини измерени со HPLC (течна хроматографија со високи перформанси) и зголемена аргинин декарбоксилаза во префронталниот кортекс, хипокампус, стриатум и хипоталамус. (19) .

Егзогената администрација на агматин ги намалува морфолошките промени во мозокот, што укажува на неговите невропротективни ефекти против структурните промени во мозокот во услови на повторен стрес кај стаорци (19). Други студии покажаа високо ниво на агматин во мозокот на младенчиња со стаорци веднаш по хипоксична исхемија. Истите зголемувања на агматинот беа забележани и во кортексот, хипокампусот, хипоталамусот и плазмата, под услови на подолг стрес кај стаорци со нивно ладење и беа објаснети како невропротективен одговор (20). .

Како заклучок, проучувањето на улогата што ја имаат агматинот и другите супстанции кои се мешаат во имидазолинските патишта во модулирањето на невропротективните процеси се клучни елементи за дешифрирање на патофизиолошките механизми на невронските измени и нарушувања на различните функции на централниот нервен систем и исто така почетна точка за идентификување на нови активни фармаколошки агенси со невропротективен потенцијал.