Метакроматска леукодистрофија (МЛД) Проект за миелин Германија е
Дефиниција: Метахроматските леукодистрофии (МЛД) се група на дегенеративни болести на белата маса. МЛД е поврзан со таложење на сулфатиди (или цереброзидни сулфати), група на миелински липиди кои содржат сулфати. Акумулацијата на овие негативно наелектризирани масти резултира со невообичаена обоеност (метахромазија) на мозокот и другото нервно ткиво, што е непозната во другите леукодистрофии. МЛД се генетски детерминирани и скоро секогаш се поврзани со отсуство или многу мала појава на ензимот арил сулфатаза А (исто така наречена сулфатаза А или цереброзид сулфат сулфохидролаза). Во варијантата на мултипла дефицит на сулфатаза, постои и недостаток на разни други сулфатази. Во неколку случаи, друг протеин, активатор на цереброзид сулфат (или сапозин Б), е неисправен.
Клиничка манифестација: Постојат голем број клинички подвидови на МЛД кои се разликуваат првенствено во времето на појавата на болеста. Во сите случаи, постои прогресивно губење на физичките и интелектуалните функции за релативно долг временски период. Најчестиот подтип се нарекува доцна инфантилна форма. Симптомите обично се забележуваат помеѓу 6 месеци и 2 години. Првите типични симптоми се појава на потешкотии при одење кај деца кои веќе можеле да одат и влошување на способноста за говор кај оние кои веќе знаат да зборуваат. Кога болеста се развива подоцна кај адолесценти и возрасни, првите симптоми се често влошување на интелектуалните способности и/или промени во однесувањето, кои често се дијагностицираат како различни психијатриски состојби.
Другите пациенти стануваат клинички абнормални поради тешкотии при одење, несмасност или невролошка дисфункција. Колку подоцна болеста избива, толку побавно напредува. Сепак, движењето продолжува да опаѓа, како и јазичната способност и когнитивните функции. На крајот на краиштата, пациентите се врзани за креветот и во голема мера се несвесни за својата околина.
Доцна инфантилна МЛД: По период на очигледен нормален раст и развој, способноста за одење и зборување постепено се влошува. Штом се појават клинички симптоми, тие често се чини дека се влошуваат во текот на неколку месеци, наизменични периоди на стабилизација и распаѓање. Детето ја губи својата независност и на крајот е врзано за кревет, не може да зборува или јаде само по себе. Во оваа фаза може да се појават напади кои на крајот исчезнуваат. Контракциите се чести и навидум болни. Детето е сè уште во можност да се насмевне и да одговори на своите родители, но на крајот станува слепо и во голема мера без спиење. Beе биде тешко да се проголта и ќе биде потребна цевка за да се обезбеди исхрана. Смртните случаи се поретки отколку инфекции како пневмонија. Со модерна медицина и нега, детето може да живее уште многу години
Малолетничка МЛД: избувнува на возраст меѓу четири и дванаесет години. Дијагнозата често се поставува во текот на раните училишни години кога има пад на академските перформанси. Децата имаат потешкотии да ги следат упатствата и да се појават абнормалности во однесувањето. Исто така, може да се појави инконтиненција, тешкотии при одење и неартикулиран говор. Како што напредуваат симптомите, децата може да имаат напади, да покажат абнормално држење на телото, да развијат тремор и на крајот да ја изгубат способноста за одење. Крајната фаза на болеста е слична на онаа во доцната инфантилна форма. Бидејќи квалитетот на грижата е подобрен, се поголем број на пациенти достигнуваат зрелост.
МЛД кај возрасни: Првите симптоми се појавуваат по сексуална зрелост, но исто така можат да се појават на возраст од 14 или 60 години. Во минатото, пациентите кои развиле болест на возраст помеѓу 14 и 18 години, веројатно биле доделени на малолетничка подформа. Типични први индикации се промена на личноста, лошо работење и емоционална нестабилност. Првичните психијатриски дијагнози како шизофренија или депресија се чести. Злоупотребата на алкохол и дрога често се несакани ефекти. На крајот, постои прогресивно губење на когнитивните и моторните функции, што обично трае една до три децении.
Повеќе дефицит на сулфатаза: Оваа состојба обично покажува клинички тек сличен на оној на доцната инфантилна МЛД. Постојат докази за подформа со подоцнежен почеток на болеста. Екскреција на урина на мукополисахариди, абнормалности на скелетот и карактеристичен одење може да доведат до првична дијагноза на мукополисахаридоза, друга група на прогресивни дегенеративни заболувања. Ихтиоза, непроityирност на рожницата, зголемување на црниот дроб и слезината и деформации на коските се знаци на други патолошки состојби на дефицит на сулфатаза кои можат да се појават истовремено.
Недостаток на активатор: До денес, испитани се премалку случаи за да се опише типичен клинички тек за формата на активатор на цереброзид сулфат на МЛД (дефицит на активатор на АМ). Болеста може да избувне помеѓу детството и зрелоста. Најинтензивно изучуваните случаи покажале клинички курсеви слични на малолетничката МЛД.
Недостаток на псевдо: Недостаток на псевдоарил арил сулфатаза А (ПМ) всушност не е форма на МЛД, туку нормална состојба на ниски нивоа на ензими што може да се земе во ред со МЛД. Десет проценти или повеќе од популацијата носи ген на арил сулфатаза А, кој покажува само 10% од нормалната активност на ензимот. Кога се присутни и кај гените на арил сулфатаза А или во комбинација со МЛД ген, нивото на генот на арил сулфатаза А кај пациентот е само 5-10% од нормалното ниво. Ова може да биде тешко да се разликува од нивото на ензим кај пациенти со МЛД и затоа може да доведе до погрешна дијагноза.
Очекуван животен век: Општо може да се каже: колку побрзо избувне болеста, толку побрзо напредува болеста. Подобрениот квалитет и видот на грижата значително го одложи текот на болеста во последниве години. Во годините пред тоа, несоодветната исхрана како резултат на тешкотии при хранење и заразни болести како пневмонија беа крајните причини за смртта. Пациентите кои рано ја развиле болеста сега живеат 5-10 години; Пациенти кои ја развиле болеста подоцна, 20 или повеќе години. Информациите за очекуваниот животен век, дадени во многу учебници, треба да се гледаат со претпазливост.
Причини: МЛД се должи на грешка во распаѓањето на сулфатидите при нормално одржување и размена на миелин. Оваа грешка обично е предизвикана од сериозен недостаток на арил сулфатаза А, првиот ензим на патот до распаѓање на сулфатидот. Во повеќето случаи, ова се должи на мутација на генот на арил сулфатаза А, но кај повеќекратна дефицит на сулфатаза мутацијата е во друг, но сè уште не идентификуван ген, кој е вклучен во активирање на многу сулфатази.
Дополнителен протеин, активатор на цереброзид сулфат или сапозин Б, кој носи сулфатид од миелинската мембрана до ензимот, недостасува кај мал број пациенти со МЛД (недостаток на активатор). Не е целосно разбрано како акумулацијата на сулфатиди доведува до растворање на миелинот. Сепак, наједноставното објаснување би било дека оваа акумулација во клетките што формираат миелин го проширува нивниот цитоплазматски волумен и ги надминува нивните метаболички способности.
Дијагноза: Тешкотии при движење, интелектуален пад или проблеми во однесувањето што сугерираат на бела материја обично резултираат во мозочни прегледи и серија биохемиски проценки. Зголемено ниво на протеини во цереброспиналната течност, намалена спроводливост на нервите и предизвикани потенцијални испитувања беа корисни за дијагнозата. Денес, сепак, карактеристичните промени во магнетната резонанца се најчеста индикација за специфични биохемиски тестови.
Силно потисната активност на арил сулфатаза А кај леукоцитите обично се смета за дијагностичка. Во повеќето случаи, ензимската активност се мери со употреба на синтетички подлоги, што остава мала активност на позадината поради присуството на други сулфатази. Ова обично не е проблем, но може да предизвика конфузија доколку постои можност за недостаток на псевдо-арил сулфатаза А. Некои лаборатории можат да вршат анализи на природни подлоги. Дефектот на ензимот може да се открие и во урина, солза, течност за коса и биопсии на ткиво. Важно е да се процени можноста за псевдо дефицит со помош на скрининг на родителите или генетска анализа.
Фибробластите израснати од биопсии на кожата може да се користат за тестирање на способноста на непроменетата клетка да ги разградува сулфатидите (тест за изложеност на сулфатиди). Ова е често корисно за расчистување на дијагностичките несигурности. Мерењето на уринарната екскреција на сулфатиди е од големо значење за потврдување на дефект на распаѓање на сулфатид кога клиничките и ензимските информации не се совпаѓаат. Во минатото, откривањето на метахроматските наслаги во суралниот нерв или биопсиите на конјунктивата беа важен критериум. Денес, и двете се користат само за да се разјаснат несигурните дијагнози.
Недостаток на повеќекратна сулфатаза се дијагностицира со испитување на различни сулфатази во леукоцити или ткива. Степенот на недостаток на разни сулфатази може да варира од пациент до пациент.
Дијагностицирањето на формата на недостаток на активатор на МЛД останува тешко. Користена е активаторска корекција на абнормален тест на изложеност на сулфатиди или имунолошка проценка на екстракти од клетки, но достапноста на овие тестови е ограничена.
Епидемиологија: МЛД се јавува низ целиот свет, без оглед на расата и етничката или географската група. Повремено, откриено е дека болеста има голема инциденца меѓу родови групи како што е еврејското население Хабани. Инциденцата на МЛД обично се дава како 1 од 40 000 до 1 на 100 000. Фреквенцијата на преносот ќе биде 1: 100 до 1: 150. Ова се само груби проценки и можно е подобрената дијагноза, особено на подоцнежната форма, да ги зголеми овие бројки некако.
Недостаток на повеќекратна сулфатаза е поретко, а варијантата за недостаток на активатор е многу ретка. Само неколку случаи се пријавени.
Генетика: Се чини дека сите форми на МЛД се наследуваат на автосомно рецесивен начин, со различни гени кои се вклучени во подформите арилсулфатаза А, мултипна сулфатаза и недостаток на активатор, е релативно краток и се состои од 8 егзони (носители на генетската информација што се манифестира во протеини). Досега се откриени помеѓу 50 и 100 варијации во референтната генска структура.
Мутациите поврзани со оваа болест биле привремено поделени во две групи. Едниот (0) резултира со целосно отсуство на кој било активен генски производ, додека другиот (R) има ниско ниво на функционални ензими. Две копии од мутациите од типот 0 доведуваат до доцна инфантилна форма на МЛД. Малолетничките форми обично се поврзани со еден мутација од типот 0 и еден тип Р, а возрасните со две мутации од типот Р. Постои релативно чест полиморфизам, недостаток на псевдо-арил амсулфатаза А. Овој пар на гени прави генски производ со значително намалена активност на ензимите, но се чини дека ова е доволно за да се спречат симптоми слични на МЛД, дури и ако се појават во болест од тип 0. Мутацијата е присутна.
Голем број на промени во генот на арил сулфатаза А се препознаени, но голем број на мутации поврзани со болеста сè уште не се идентификувани. Ова го прави општ ТОГАШ преглед за превозници невозможен во моментот. Од друга страна, можно е да се идентификува носителот во семејства во кои се познати мутациите.
Активаторот на цереброзидната сулфатаза или сапозин Б, потекнува од поголем протеин претходник познат како просапозин. Генот просапозин се наоѓа на хромозомот 10. Се чини дека формата на МЛД со недостаток на активатор е резултат на мутации во сапосинот Б дел од молекулата на просапозин, кои, сепак, се чини дека не влијаат на други сапосини добиени од нивниот заеднички предок. Мутациите на друго место во генот можат да доведат до други синдроми на дефицит на сапозин. Мутација која целосно ја елиминира лачењето на прозапозин резултира со сериозно нарушување кое не личи на МЛД.
Природата на ензимот и генот одговорни за недостаток на повеќекратна сулфатаза во моментов е непозната. Еднократната промена на активниот локалитет на цистеин има врска со тоа, но ензимот одговорен за овој процес сè уште не е окарактеризиран или објаснет во молекуларната биологија.
Модели на болести: Не се познати природни аналогии на МЛД кај животните. Фибробластите од пациенти со МЛД нудат ефикасен модел на болест. Сепак, овој модел е ограничен на природни мутации и не може да се користи за одговарање на прашања специфични за нервниот систем. Фармаколошките, ензимските замени и терапиите со генски додатоци беа евалуирани во клеточната култура, но резултатите не можат да бидат екстраполирани (екстраполирани) директно до непроменети организми.
Во експериментите со глувци, беше развиена култура на залихи со недостаток на арил сулфатаза А, но последиците од дефектот се појавуваат само по неколку месеци или една година. Само постарите глувци покажуваат значителни симптоми. Овој модел не може да ја имитира болеста кај луѓето во однос на прогресијата на болеста, но може да обезбеди значителен увид во раните манифестации на дефектот.
Тестови на носители: Ако се познати мутациите во семејството, носителите може да се идентификуваат кај некои семејства со намалена ензимска активност или генетска анализа. Сепак, сигурен и економичен општ систем за скрининг на МЛД-превозници сè уште не е достапен. Големата инциденца на генски пар на псеводеодефициенција го отежнува потпирањето само на ензимските активности.
Пренатална дијагноза: Формите на недостаток на арил сулфатаза А во МЛД може да се дијагностицираат пренатално со употреба на клетки добиени или со амниоцентеза (испитување на амнионската течност) или со земање примероци од хорионски ресички (мембрани). Пренаталната дијагноза обично се смета само за парови кои веќе имаат дете со МЛД или кои се блиски роднини на состојбата. Ензимната анализа со синтетички супстрати е обично доволна ако може да се утврди дека генот на псевдо-дефицит не е присутен. Тест стрес-тест за цереброзид може да се користи кога постои можност за ниски нивоа на ензими поради псевдо дефицит.
Третман: Во моментов, опциите за третман на МЛД се ограничени. Лековите може да се користат за ублажување на некои симптоми, но тие нема да го забават прогресијата на болеста. Користени се неколку диети, но без ефект. Третманите насочени кон стабилизирање на мутирачките ензими со замена на исчезната активност или испорака на функционален ген, се покажаа корисни во културите на кожата на фибробластите, но сè уште не се користат ефикасно кај оние кои се навистина болни. Трансплантација на коскена срцевина е користена кај голем број пациенти со МЛД. Прогресијата на болеста очигледно е забавена или во многу случаи запрена. Сепак, оваа постапка е инхерентно ризична и во голема мера зависи од достапноста на оптимално соодветните донатори.
Позитивните ефекти од третманот не се видливи веднаш, па дури и под најдобри околности болеста може да продолжи да напредува неколку месеци. Многу пациенти се премногу напредни за да ги добијат придобивките од овој третман до моментот на поставувањето на дијагнозата. Брзите подобрувања во техниките на трансплантација на коскена срцевина треба да ги намалат стапките на смртност поради самата трансплантација.
Овој пристап веројатно ќе биде најефикасен кога се користи пред да се појават симптомите на болеста. Затоа, потребни се високо сигурни пред-симптоматски дијагностички методи за пациенти со МЛД со цел да се направи терапија за трансплантација на коскена срцевина генерално применлива.