Метформин Од Метузалах меѓу фармацевтските производи до новиот чудо-лек ScienceBlog
Метформин, мала синтетичка молекула, е број 1 во третманот на дијабетес тип II повеќе од 50 години. Со многу високо ниво на ефикасност, метформинот покажува пријатно неколку непожелни несакани ефекти и го користат повеќе од 100 милиони пациенти секоја година. Досега се спроведени скоро безброј клинички студии на лекот. Фармакологот Хартмут Глосман - пионер во биохемиската фармакологија - раскажува како ретроспективните анализи на овие студии сега откриваат исклучително широк потенцијал за нови ефекти - вклучително и против рак, воспаление и одложување на процесот на стареење.
Според СЗО, 347 милиони луѓе ширум светот страдаат од дијабетес мелитус, 90% од нив од дијабетес тип II, неинсулин-зависна форма на дијабетес (порано позната како „постар дијабетес“) - и трендот расте. Зголемениот шеќер во крвта (хипергликемија) долгорочно доведува до сериозно оштетување, особено на кардиоваскуларниот и нервниот систем. Број 1 во третманот на оваа хронична состојба е метформин. Лекот успешно се користи повеќе од 50 години (во Австрија, меѓу трговските имиња Глукофаг, Диабетекс, меѓу другото) и повеќе од 100 милиони пациенти го препишуваат секоја година.
Од лековити растенија до лековити производи
Метформин е мала, богата со азот, силно основна молекула која спаѓа во групата на таканаречени бигуанидини (соединенија со 2 кондензирани гванидини; Слика 1).
Слика 1. Козјиот дијамант (лево) се користи против многу болести, вклучително и дијабетес, уште од средниот век. Галегин и гванидин беа идентификувани како активни состојки во 1920-тите. Метформин е изведен од овие соединенија.
Како и повеќето други медицински производи, метформинот е добиен од природни супстанции: во овој специфичен случај од состојки на улицата на козите (Galega officinalis), што е отровно за луѓето сами по себе. Оваа „билка“ се користела како лековито растение за разни болести уште од средниот век, од дијабетес до инфекции (вклучувајќи чума, тифус и вариола). Метформин дури се користи за подобрување на приносот на млеко кај животните од фарма. Појавената хемиска анализа на почетокот на 20 век овозможи да се утврдат антидијабетични принципи во растителните екстракти: гванидин и неговиот метаболит „галегин“, именувани по растението.
Самиот гванидин се покажа како премногу токсичен за клиничка употреба, а галегинот се користеше - очигледно успешно - кај голем број пациенти со дијабетес. Генерално, сепак, потрагата по соединенија базирани на гванидин со поголема моќност и подобрен безбедносен профил. Меѓу тие соединенија беше и метформинот. Веќе беше синтетизиран во Германија во 1923 година, покажа експерименти со намалување на шеќерот во крвта во експерименти врз животни и, згора на тоа, се чинеше дека има анти-воспалителен (антиинфламаторно) потенцијал. Очигледно, времето за неговиот развој сè уште не беше дојдено и ќе требаше до 1957 година пред еден француски истражувач да ги докаже антидијабетичните ефекти на метформин кај луѓето. Ова го означи почетокот на триумфалното напредување на антидијабетикот: се покажа не само ефикасен, во голема мера безбеден лек со само неколку несакани ефекти, туку и - заради неговата едноставна хемиска структура - да биде прилично ефтин за производство. Ефектот накратко: Метформин го намалува формирањето на нова гликоза (особено) во црниот дроб без зголемување на лачењето на инсулин и без зголемување на телесната тежина.
Од стариот антидијабетик до новата Панакеја
Во текот на изминатите 50 години, извршени се безброј студии на милиони дијабетичари тип 2 кои примале метформин како монотерапија или како дел од комбинирана терапија. Преку ретроспективна анализа на овие студии, откриени се нови ефекти од околу 2005 година, вклучително и еден:
- Антиканцерогено дејство: Неодамнешната мета-анализа на скоро 1,5 милиони податоци за пациентите доаѓа до изненадувачки заклучок дека метформинот значително ја намалува инциденцата на карцином кај дијабетичари. Однапред мора да се каже дека дијабетичарите обично имаат зголемен ризик од развој на рак во разни органи - на пример, рак на дојка, Ca на панкреас или Ca на дебелото црево.
- Ефект против псоријаза: Други анализи сугерираат дека метформинот го намалува ризикот од псоријаза - но само кај мажите.
- Одложена прогресија од метаболички синдром во дијабетес: Во (проспективни) студии беа тестирани хипотези за ефективноста на метформинот во споредба со плацебо и „животниот стил“; Тие докажуваат: Метформин може да ја одложи прогресијата од метаболички синдром во дијабетес.
- Намалување на кардиоваскуларните настани: Метформин ги намалува кардиоваскуларните настани кај дијабетичарите со прекумерна тежина во споредба со другите антидијабетични агенси, вклучително и инсулин. Со помош на специфични биомаркери за воспалителни процеси, може да се демонстрираат антиинфламаторни ефекти кај дијабетичари тип 2 третирани со метформин.
Според тоа, метформинот има ветувачки потенцијал да дејствува превентивно и терапевтски при широк спектар на болести. Во моментов во светот се во тек повеќе од 370 клинички студии со метформин, од кои над 100 контролирани студии се занимаваат со антиканцерогено дејство против широк спектар на тумори (https://www.clinicaltrials.gov/). Две неодамна објавени студии со недијабетичари покажуваат дека метформинот во многу мали, скоро хомеопатски дози (250 или 500 мг/ден) спречува развој на фокуси во дебелото црево (коло-ректални аберантни криптички фокуси) кои се класифицирани како претходници на карцином. Овој орган-селективен ефект е многу веројатен како резултат на акумулација на метформин во цревниот тракт.
На што се базираат различните ефекти на метформинот?
Дури и по неколку децении употреба на метформин, сè уште не е целосно јасно како и каде оваа супстанца се меша со метаболичките патишта.
Докажано е дека со орална (но исто така и со интравенска!) Администрација се случува екстремна акумулација на метформин во клетките кои го обложуваат тенкото црево, но особено во клетките на далечните цревни делови, во дебелото црево. Транспортните протеини во плазматската мембрана (транспортер на моноамин (серотонин)) играат клучна улога во ова збогатување.
Во долниот тенкото црево (илеум), метформинот го инхибира повторното преземање на жолчните киселини со последователна стимулација на пептиден хормон (глукагон-пептид 1 во дебелото црево. Ова доведува до сериозни метаболички промени во клетките на дебелото црево, со зголемено внесување на гликоза од циркулацијата (препознатливо во флуорот - Деоксигликоза ПЕТ) и АМПК активирање (види подолу).
Подоцна, при влегување во клетката на (црниот дроб) - на пр. Преку транспортниот протеин ОКТ-1 („Транспортер за органски катјони“), постои конкуренција со супстанции што го користат истиот пат на транспорт. Меѓу другото, апсорпцијата на витамин Б1 (тиамин), кој игра суштинска улога во синтезата на липиди, е сериозно блокирана.
Метформин се акумулира во клетките во митохондриите и е специфично инкорпориран во компонента (комплекс I) на респираторниот ланец. Овој централен процес на производство на клеточна енергија е локализиран на внатрешната митохондријална мембрана и генерира универзална енергетска валута на клетката, АТП (аденозин трифосфат). Инкорпорирањето на метформин предизвикува мала инхибиција на овој процес, а со тоа и намалено производство на АТП. Како резултат, се зголемува клеточното ниво на претходникот на АТП, аденозин монофосфат (АМП).
Зголемената АМП е регистрирана како сигнал од страна на ензими кои, меѓу другото, го контролираат распаѓањето на глукозата (гликолиза) и формирањето на нова гликоза (глуконеогенеза) (на пр., Фосфофруктокиназата регулирана со АМП). Пред сè, АМП активира ензим - АМП-активирана протеинска киназа (АМП киназа) - која, како главен регулатор, го контролира енергетскиот статус на клетката и преминува од процеси на синтеза што трошат енергија во процеси на деградација што снабдуваат со енергија кога се намалува достапната енергија. На долг рок, ова доведува до прилагодливи промени во метаболизмот на липидите, метаболизмот на гликозата и синтезата на протеините - се засегнуваат голем број метаболички процеси: на пример, врз процесот на воспаление се влијае, се активира програмирана клеточна смрт (апоптоза) и се активираат важни протеини од одбраната на туморот (слика 2).
Префрлувајќи се на процеси на деградација што обезбедуваат енергија, метформинот практично имитира „пост“ или ограничување на калориите (затоа е познат и како „миметика за ограничување на калориите“). Во експерименти врз животни, метформинот, како и ограничувањето на внесувањето храна, може да го продолжи „животот“ на глувците и да доведе до промени како што се катаракта или тумори кои се помалку поврзани со „стареење“. Метформин, исто така, покажува извонредни антиинфламаторни (антиинфламаторни) својства. Ова е особено важно: Воспалителниот процес во моментов е во фокусот на истражувањето за предизвикувачки предизвикувачи/засилувачи на атеросклероза, патогенеза на дијабетес тип 2 и агресивен развој на тумор. Постојат многу директни, експериментални докази за антитуморно дејство на метформин, почнувајќи од спречување на УВБ зрачење предизвикано од тумори на кожа до селективно убивање на брзорастечки, метастатски матични клетки на рак.
Колку опасно треба да се процени метформинот?
Изреката на Парацелзус „Сите работи се отров и ништо не е без отров; самата доза прави нешто да не е отров “се однесува на сè што внесуваме. Секако и за лекови - нема активни состојки кои немаат исто така непожелни несакани ефекти. Во случај на метформин, опасностите несомнено се преценети, а неговите придобивки се потценуваат. Ниту еден од антидијабетичните лекови, воведен во последниве години, досега не можеше да ги демонстрира истите корисни ефекти како метформинот, а ниту еден не покажа толку малку и темелно контролирани несакани ефекти како метформинот, тестиран на милиони и милиони пациенти.
Недостатоци на метформин:
изгледи
Релативно слабите несакани ефекти на метформинот ја прават неговата употреба „надвор од етикетата“, т.е. за индикации што надминуваат официјално одобрена индикација за дијабетес тип II, се чини дека се оправдани. Соодветно на тоа, овој лек веќе успешно се користи кај синдром на полицистични јајници, метаболички синдром и предијабетес. Се чини сосема веројатно дека ќе следат понатамошни индикации (Слика 3).
Слика 3. Покрај утврдената терапија за дијабетес II, метформинот покажува ветувачки потенцијал во многу други индикации.
Клиничките студии споменати на почетокот ја тестираат ефективноста на метформинот против широк спектар на болести, кои покрај дијабетесот се движат од разни видови на рак до атеросклероза и дебелина. Ако е така, може да се бараат нови одобренија за метформин. Такво „репозиционирање на лекови“ се бара и денес со низа други утврдени лекови.
Покрај тоа, превентивниот ефект на метформин против некои од нашите цивилизациски болести, вклучувајќи го и одложувањето на „знаците на старост“, може да биде од особено значење (Слика 4).
Литературата за одделни точки на овој напис ќе биде испратена на барање.