МОДИ дијабетес SpringerLink

Патофизиологија и клиничко значење

MODY е хетерогена група на моногени заболувања на дијабетес, претставува околу 1-5% од сите дијагностицирани дијабетеси во Европа и се смета за најчеста форма на наследен дијабетес. МОДИ дијабетес најчесто се јавува кај младите возрасни (типично на возраст)

Симптоми, клиничка дијагноза и класификација на различни типови MODY

Дијагностички критериуми за сомнителна дијагноза МОДИ

Манифестација во адолесценција или рана адолесценција (Таб. 1 Најчести типови на МОДИ)

Бидејќи каузалните варијанти не се наоѓаат во соодветните гени кај сите пациенти со МОДИ, се претпоставува дека има и други претходно непознати гени поврзани со МОДИ. Во исто време, останува да се докаже за некои многу ретки типови врз основа на поголем број случаи дека генските варијанти (пријавени во специјалистичката литература) со генските варијанти поврзани со МОДИ се всушност каузално поврзани.

МОДИ типови 1, 3, 12 и 13

МОДИ типовите 1 и 3 се слични и во нивните клинички карактеристики и во терапијата. Пациентите имаат лесен дијабетес, добро реагираат на терапија со сулфонилуреа и често бараат помалку инсулин отколку што се очекуваше. Патогени варијанти im HNF4A- или. HNF1Ген кој кодира фактори на транскрипција кои се вклучени во регулирањето на гликозно-зависната секреција на инсулин во панкреасот. Пенетрацијата на МОДИ тип 3 е голема, така што до 25-та година од животот, 63% од засегнатите веќе имаат развиено дијабетес, а до 55-та година од животот е 95,5%. Типични знаци на метаболен синдром или инсулинска резистенција, како што се дебелина или акантоза нигриканс, обично се отсутни [8, 9].

Ако МОДИ тип 1 и тип 3 се веќе исклучени, тогаш, со оглед на клиничките симптоми наведени погоре, МОДИ тип 12 и тип 13 или молекуларна генетска истрага во врска со гените може да се разгледаат ABCC8 и KCNJ11 да се преземе.

МОДИ тип 2

МОДИ тип 2 покажува постојана, лесна хипергликемија (во посна состојба), која по правило не бара никаква терапија со лекови и може да се третира добро со соодветна диета. Болеста е предизвикана од патогени варијанти (губење на функцијата) во генот глукокиназа (ГЦК) предизвикана. Бидејќи МОДИ дијабетес тип 2 е поврзан со многу благи симптоми, присуството на дијабетес во многу случаи е откриено само случајно како дел од рутинска дијагностика, на пр. Б. кај бремени жени за време на скринингот за нарушена толеранција на гликоза. Во второто, особено, важно е да се идентификува дали фетусот ја носи мутацијата на ГЦК, бидејќи тоа има одлучувачко влијание врз третманот. Ако фетусот нема мутација на GCK, постои зголемен ризик од макрозомија. Дури и кај деца со хипергликемија на гладно, МОДИ тип 2 мора да се земе предвид за разлика од дијабетес тип 1. Инаку, вообичаени компликации поврзани со дијабетес се исклучително ретки со GCK-MODY [10,11,12,13].

МОДИ тип 4

МОДИ тип 4, предизвикан од патогени варијанти во факторот на транскрипција PDX-1 код за кодирање, претставува ретка форма на МОДИ. Се карактеризира со лесна хипергликемија и благ тек на болеста со фенотипска сличност со МОДИ тип 2.

МОДИ тип 5

МОДИ тип 5, исто така, може да се забележи како мулти-системска болест, бидејќи, покрај изразената хипергликемија, може да се забележат полицистични заболувања на бубрезите (синдром на бубрежни цисти и дијабетес, RCAD) или малформации на урогениталниот тракт. Атрофија на панкреасот, дисфункција на црниот дроб, примарен хиперпаратироидизам и кај жени, абнормалности на гениталниот тракт се исто така поретки. Бубрежната болест обично се забележува во детството, додека манифестацијата на дијабетес се јавува само во подоцнежен момент (во просек на возраст од 24 години). Изречените симптоми ја прават диференцијалната дијагноза МОДИ тип 5 многу полесна. МОДИ тип 5 е предизвикан од патогени варијанти во факторот на транскрипција HNF-1B ген за кодирање [14].

Многу ретки МОДИ типови

Варијанти на гените NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK и АПЛИК1 се наведени историски на многу списоци како каузални за одредени МОДИ типови. Сепак, каузалност за МОДИ е забележана исклучително ретко, што го прави невозможно да се даде општа карактеристична клиничка симптоматологија. Затоа, доказите дека овие генски варијанти се каузални за моноген дијабетес се исто така слаби, а потврда со поголем број на случаи би била пожелна.

Генетска дијагностика

Наследување и фреквенција

Преваленцата кај белото европско население се проценува на околу 1,1: 1000, но МОДИ се јавува кај сите етнички групи. MODY претставува околу 1-5% од сите дијагностицирани дијабетеси во Европа и затоа е најчестата форма на наследен дијабетес. Наследството е обично автосомно доминантно, така што директните потомци на МОДИ пациент имаат 50% веројатност да ја наследат патогената генска варијанта што е каузална за МОДИ откриена кај индексот на пациентот и исто така да се развие МОДИ. Соодветните гени претходно поврзани со MODY се наведени во Таб. 3.

Улогите на сè уште не се целосно разбрани WSF1 (Волфрамин - синдром на Волфрам) и RFX6 (Регулаторен фактор X6), чии варијанти само понекогаш се чини дека предизвикуваат МОДИ или се исто така поврзани со дијабетес тип 2 или гастроинтестинални симптоми [6].

Индикации за молекуларна генетска МОДИ дијагноза

Дијагностиката за МОДИ треба да се спроведува во фази, така што генотипизацијата ќе се изврши само откако ќе бидат собрани релевантни критериуми, како што е гликозата на гладно, HbA1c, Се спроведува БМИ, определување на антитела и сл. На пример, во следните сценарија, а ГЦК- или HNF-Размислете за генотипизирање.

Индекс на пациентот.

Дете или млад возрасен и/или гестациски дијабетес

Дете или млад возрасен со дијабетес

→ HNF1A-Генотипизација

→ HNF4A-Генотипизација, сепак HNF1A-Генотипизација без доказ за мутација

Роднина од 1 степен на член на семејство со позитивен доказ за мутација.

Возраста на која треба да се спроведе предиктивен генетски тест МОДИ се дискутира поинаку

Покрај карактеристичните клинички симптоми (како што е во МОДИ тип 5), сепак, одговорот на терапијата (на пример, на сулфонилуреата) или биохемиските параметри, исто така, треба да бидат земени во предвид за сите видови. Подетални критериуми за генетска дијагностика може да се најдат во соодветната специјалистичка литература или упатства за најдобра практика за молекуларна генетска МОДИ дијагностика [2, 6, 7, 15].

Генетско советување и импликации за генетска МОДИ дијагностика

Пред да се организира генетска анализа на човекот од страна на специјалист за генетика кај луѓето или специјалист одговорен за областа за индикации и да се спроведе во лабораторија, пациентот мора да биде соодветно информиран и советуван. Оваа консултација мора да биде документирана и пациентот мора да се согласи на анализата во писмена форма. Резултатот од генетската анализа мора да биде доставен во писмена форма и да се заклучи со генетска консултација. Пациентот може да ја отповика анализата или соопштението на резултатите во кое било време и без да дава причини.

Во молекуларната генетска дијагноза на МОДИ, мора да се земе предвид дека резултатот од генетската анализа може да доведе до рекласификација на дијабетес или МОДИ дијабетес. Ова, пак, може да значи дека медицинскиот лекар препорачува да се прекине претходната терапија со лекови или да се замени со друга терапија.

Ваквите одлуки и свесноста на пациентот дека претходно добиле непотребни лекови, исто така може да бидат психолошки стресни за вторите и веројатно треба да бидат земени предвид за време на консултациите пред генетската анализа.

Методологија и толкување на генетските наоди

Доколку постои соодветно клиничко сомневање за одреден вид МОДИ, има смисла да се разјасни можниот генетски дефект како дел од анализата на индивидуален ген (секвенционирање на Сангер). Ако резултатот е негативен, понатамошна анализа на индивидуални гени може да се спроведе и за други гени што може да се земат предвид.

Алтернативно, ако една генска анализа не идентификува патогена варијанта која е каузална за МОДИ, или ако клиничките симптоми дозволуваат малку ограничувања, може да се изврши анализа на мулти-генски панел или секвенционирање на егзомот [16].

Исто така, треба да се забележи дека некои генски варијанти (на пр. Од BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 или PDX1) се класифицирани како патогени варијанти во базите на податоци, чии фреквенции кај нормалното население се толку високи што не би било компатибилно со клиничката важност во однос на патогеноста [17]. Затоа е важно, исто така, критички да се испита поделбата на потенцијално патогени варијанти со болеста.

Во контекст на повеќегените панели или анализите на низата егзоми, може да се детектираат многу варијанти кои треба да се класифицираат според тековните, тековните критериуми [18, 19] и, на пример, да се класифицираат како нејасни варијанти. Понатаму, мора да се земе предвид дека пенетрацијата може да биде висока или мала дури и кога се идентификуваат патогени или веројатно патогени варијанти [20].

Тестирањето на МОДИ со користење на секвенционирање на егзом или цел геном е сè уште предизвик и бара добро познавање на сложените молекуларни генетски односи.

литература

Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, Меѓународно здружение за детски и адолесцентен дијабетес (2014) Упатства за консензус за клиничка пракса ISPAD 2014 година кај деца и адолесценти. Педијатрен дијабетес 15 (Додаток 20): 47-64

Kim SH (2015) Дијабетес кај младите со почеток на зрелоста: што треба да знаат клиничарите? Дијабетес Метаб Ј 39 (6): 468-477

Hattersley AT, Patel KA (2017) Прецизен дијабетес: учење од моноген дијабетес. Дијабетологија 60: 769-777

Amed S, Oram R (2016) Дијабетес со почеток на зрелост кај младите (MODY): поставување на правилна дијагноза за оптимизирање на третманот. Може ли дијабетес 40 (5): 449-454

Schwitzgebel VM (2014) Многу лица на моноген дијабетес. J Дијабетес Истражи 5: 121-133

Овен КР (2018) Моноген дијабетес кај возрасни: кои се новите случувања? Curr Opin Genet Dev 50: 103-110

Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, European Molekular Genetics Quality Network (EMQN) MODY група (2008) Упатства за најдобра практика за молекуларна генетска дијагноза на дијабетес со стареење кај младите. Дијабетологија 51: 546-533

Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E et al (2008) Видот и положбата на HNF1A мутација ја модулираат возраста при дијагностицирање на дијабетес кај пациенти со младост со почеток на зрелост (МОДИ) ) -3. Дијабетес 57 (2): 503-508

Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, ​​Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Сеопфатна молекуларна анализа на јапонски пациенти со детски почеток МОДИ- тип дијабетес мелитус. Педијатрен дијабетес 13: 26-32

Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015) Препознавање и управување со лица со хипергликемија поради хетерозиготна мутација на глукокиназа. Нега на дијабетес 38: 1383-1392

Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F et al (1992) Тесна врска на локус на глукокиназа на хромозомот 7p до ран почеток на неинсулин зависен дијабетес мелитус . Природа 356: 162-164

Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) 0,1% од популацијата со глукокиназа моноген дијабетес може да се препознае според клиничките карактеристики во бременоста: Атлантскиот дијабетес во групата на бременоста. Грижа за дијабетес 37: 1230-1236

Rudland VL (2019) Дијагноза и управување со моноген дијабетес на глукокиназа во бременоста: тековни перспективи. Дијабетес Метаб Синдр Обес 12: 1081-1089

Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) Спектар на HNF1B мутации кај голема група на пациенти кои носат бубрежни заболувања. Клин Ј Ам Соф Нефрол 6: 1079-1090

Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Предвидувачко генетско тестирање кај младиот почеток на зрелост (МОДИ). Дијабетес Мед 18: 417-421

Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) Подобрено генетско тестирање за моноген дијабетес користејќи насочено секвенционирање од следната генерација. Дијабетологија 56: 1958-1963

Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson St, Brosnan MJ, Trimmer JK, Tonутн-Чех Ц, Туоми Т, Молвен А, Вилсон GГ, О'Донел onnеј, Катиресан С, Хиршхорн Ј.Н., Njølstad PR, Ролф Т, Сејдман ЈГ, Габриел Сент, Кокс ДР, Зајдман Ц, Гроп Л, Алтшулер Д ( 2013 година) Проценка на фенотипските ефекти кај општата популација на ретки варијанти во гените за доминантна форма на дијабетес во Менделија. Nat Genet 45: 1380-1385

MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Упатства за испитување на каузалитетот на варијантите на низата кај човечки болести. Природа 508: 469-476

Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (2015) Стандарди и упатства за толкувањето на варијантите на низа: заедничка консензусна препорака на Американскиот колеџ за медицинска генетика и геномика и Здружението за молекуларна патологија. Genet Med 17: 405-424

Пател КА, Кетунен Ј, Лааксо М, Станшакова А, Лејвер ТВ, Колкф К, Johnонсон М.Б., Абрамович М, Гроуп Л, Метитинен П.Ј., Шеперд М.Х., Фланаган СЕ, Елард С, Инагаки Н, Хатерсли АТ, Туоми Т, Цноп М, Weedon MN (2017) Варијантите на смалување на протеини со хетерозиготна RFX6 предизвикуваат дијабетес на младите со почеток на зрелост (МОДИ) со намалена пенетрација. Нат Комуни 8: 888

---