Моногена дебелина (недостаток на рецептори на меланокортин-4) SpringerLink
Моногена дебелина (недостаток на рецептор на меланокортин-4)
Зголемената стапка на дебелина и кај децата и кај возрасните е глобален проблем, бидејќи дебелината не само што доведува до бројни поплаки сама по себе, туку и важен фактор на ризик за многу секундарни болести како што се: B. претставува коронарна артериска болест, хипертензија или дијабетес мелитус. Главно предизвикана од прекумерен внес на енергија со недоволна потрошувачка на калории, дебелината сепак е сложено заболување што може да се смета за мултифакториелно во повеќето случаи. Мултифакториелно значи дека дебелината е предизвикана од генетски компоненти, како и од услови и однесување на животната средина (диета и начин на живот). Уделот на генетиката во дебелината во моментов се проценува на 40-70%, за што придонесуваат кумулативните ефекти на голем број различни гени, како и ефектите на генетската средина (епигенетика). Голем број од овие таканаречени гени на дебелина, кои се вклучени во регулирањето на апетитот, енергетската хомеостаза, лачењето и дејството на инсулин или во адипогенезата, беа идентификувани со употреба на GWAS (геномски широки студии на здруженија) или анализи на гени на кандидати и нивната улога во развојот и беше испитана предиспозицијата за дебелина.
Асоцијација на различни генски варијанти (Лептин, рецептор на лептин, проконвертаза, про-опиомеланокортин и меланокортин-4 рецептор [MC4R]) со дебелина сега е прикажано во бројни студии. Покрај тоа, идентификувани се многу ретки форми на дебелина што може да се пронајдат во патогени варијанти (мутации) на одделни гени.
Значи претставува недостаток на рецепторот на меланокортин-4 (MC4R), предизвикани од патогени варијанти во MC4R-Генот (OMIM 155541) не само што е најчеста позната причина за моногена дебелина (OMIM 601665), туку исто така може да придонесе за полигенска/мултифакториелна дебелина [1, 2].
Патофизиологија и клиничко значење
Рецепторот на меланокортин-4 (MC4R) припаѓа на семејството на рецептори споени со Г-протеини и има седум трансмембрански домени. Ганц и сор. [3] Рецепторот, прв пат клониран во 1993 година, е првенствено изразен во мозокот, особено во хипоталамусните региони и е вклучен во регулирањето на внесувањето храна и телесната тежина [4]. Петте рецептори на меланокортин се нумерирани според редоследот на нивната карактеризација и се разликуваат во ткивото и врзувачките специфики MC4R исто така MC3R да бидат вклучени во регулирањето на телесната масна маса и тежина. Меланокортинските рецептори посредуваат во ефектите на таканаречените меланокортини, чија група вклучува адренокортикотропин (ACTH), како и меланоцити-стимулирачки хормони (MSH) α - MSH, β - MSH и γ - MSH, сите се составени од про-протеински проопиомеланокортин (POMC) се формираат. Името „Меланокортин“ потекнува од способноста на овие хормони да го стимулираат производството на меланин во меланоцитите, но и да предизвикаат биосинтеза на кортизол и ослободување во надбубрежната жлезда.
Симптоми и клиничка дијагноза
Кај луѓето постои еден MC4R-Дефицит кој се карактеризира со евгликемична хиперинсулинемија во детството, додека нормализирање на нивото на инсулин (без манифестација на дијабетес) може да се забележи во зрелоста [5]. Концентрациите на серумски липиди и лептин се претежно во нормалата, како и нивото на слободен кортизол во урината.
Додека пациентите со Лептин, рецептор на лептин и прохормон конвертаза-1-Мутациите честопати исто така покажуваат хипогонадотропен хипогонадизам, сексуален развој и плодност MC4R-недостаток на луѓе не се ограничени.
На MC4R-Недостаток доведува до висок степен на дебелина со изразена хиперфагија, што се јавува дури и во детството, иако тоа обично не е толку сериозно како кај пациенти со недостаток на лептин или рецептор на лептин. Иако е поврзано со некои MC4R-Пријавени се мутации на забрзан раст во висина и поголема телесна големина или зголемена коскена густина [6], дебелината е забележана во поголемиот дел од случаите без други фенотипски абнормалности.
Генетска дијагностика
Наследување и фреквенција
На MC4R-Генот се наоѓа на хромозомот 18q22 [7] и има егзон кој кодира 332 аминокиселини. Изложуваат 0,5-5,8% од дебели деца и приближно 2,3% од дебели возрасни лица MC4R-Варијанти на [8] што резултираат во губење на функцијата на рецепторот. Варијантите откриени досега [9] беа претежно идентификувани за време на скрининг на морбидно заболени пациенти (популации на студии).
Наследството е кодоминантно, но пенетрацијата е под 100%, бидејќи исто така се опишани носители на хетерозиготни мутации кои не биле засегнати од дебелина. Терминот кодоминација го опишува феноменот дека двете генетски варијанти (алели) на ген имаат подеднакво силно влијание врз фенотипот. Главно, веќе има хетерозиготни патогени варијанти (мутации) во MC4R-Ген поврзан со наследна дебелина, но исто така беа забележани хомозиготни или двојни мутации во транс (лоцирани на двата различни хромозома), што доведе до уште потежок израз на дебелина отколку кај хетерозиготните носители.
Индикации за молекуларен генетски MC4R-Дијагноза
Главната цел на генетскиот тест е диференцијалната дијагноза помеѓу наследна моногена и мултифакториелна дебелина.
MC4R-Генотипизацијата е индицирана кај пациенти со
тешка детска дебелина
Генетски совети и импликации во наследни MC4R-дефект
Пред да се организира генетска анализа на човекот од страна на компетентен специјалист и да се спроведе во лабораторија, пациентот мора да биде соодветно информиран и советуван. Ова генетско советување мора да биде документирано и пациентот мора да се согласи на анализата во писмена форма. Резултатот од генетската анализа мора да биде доставен во писмена форма и да се заклучи со генетска консултација. Пациентите можат да го повлечат извршувањето на генетската анализа на човекот или комуникацијата на резултатот во кое било време и без да наведат причини.
Доказ за а MC4R-мутација
Потврда за сомневање за клиничка дијагноза
Проверете дали симптомите и патогените варијанти (мутации) се групирани во семејството (анализа на семејството доколку е потребно)
Прилагодете ја терапијата и советите за интервенција во животниот стил на генетските наоди
Ништо MC4R-Мутацијата може да се открие
Не постои наследна дебелина како резултат на една MC4R-Недостаток пред.
Постои мултифакториелна дебелина.
Генетскиот дефект што е причина за наследна дебелина лежи во друг ген (на пр. Лептин, рецептор на лептин, POMC) пред.
Аналитичкиот метод што се користи открива само познати и/или не сите видови на мутации на MC4R-Ensенс Постојат ретки полиморфизми во ДНК на пациентот што значи дека алелот не може да се засили и затоа не може да се открие соодветната мутација.
Генетски наоди: методологија, содржина, толкување
Стандардна генетска анализа е анализа на низата на единствениот егзон на MC4R-Ген, при што откриените патогени варијанти (мутации) се претежно таканаречени мутации на лошо (мутации што водат до размена на аминокиселини) или помали бришење или вметнување.
На MC4R-Генот содржи само еден егзон кој кодира 332 аминокиселини, кој рутински се испитува по изолација на геномска ДНК од цела крв со помош на полимеразна верижна реакција (PCR) и последователна анализа на низата. За откривање на поголеми бришења, кои вклучуваат MC4R-Gen [10], исто така, може да се изврши МЛПА (Засилување на сондата зависно од мултиплексно лигирање - дебелина на SALSA MLPA, probemix P220-B1, MRC Holland). Почетниот материјал потребен за анализата е 2-5 ml периферна EDTA или цитрана крв (вклучително и писмена изјава за согласност од пациентот или нивниот законски застапник).
Патогената варијанта (мутација) што предизвикува болест може да се претпостави ако мутацијата претходно беше опишана како поврзана со болеста или ако варијантата е ко-сегрегирана со болеста (на пример, во соодветното семејство). Деца на болен родител кој исто така е MC4R-Мутација, тие наследуваат со 50 процентна веројатност, а потоа имаат и зголемен ризик од дебелина.
Степенот до кој одредени бенигни варијанти (полиморфизми) можат да го одредат однесувањето во исхраната во однос на разни макроелементи или развој на дијабетес или намалување на телесната тежина е дискутирано во литературата [11, 12], како и за тоа дали во иднина ќе бидат достапни терапии кои MC4R-Ефикасно може да влијае на пренесување на сигналот [13].
литература
Tao Y (2010) Рецепторот на меланокортин-4: Физиологија, фармакологија и патофизиологија. Ендокр Рев. 31: 506-543
Valette M, Bellisle F, Carette C, Poitou C, Dubern B, Paradis G, Hercberg S, Muzard L, Clément K, Czernichow S (2013) Однесување во исхраната кај дебели пациенти со мутации на рецептори на меланокортин-4: Преглед на литература. Int J Obes (Лондон) 37 (8): 1027-1035. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.169
Gantz I, Miwa H, Konda Y, Shimoto Y, Tashiro T, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (1993) Молекуларно клонирање, експресија и локализација на гени на четвртиот меланокортински рецептор. J Biol Chem 268: 15174-15179
Krashes MJ, Lowell BB, Garfield AS (2016) Меланокортин-4-регулирана рецепторска енергетска хомеостаза. Nat Neurosci 19 (2): 206-219
Farooqi IS, Keogh JM, Yeo GSH, Lank EJ, Cheetham T, O’Rahilly S (2003) Клинички спектар на дебелина и мутации во генот на рецептори на меланокортин-4. N Engl J Med 348: 1085-1095
Кобајаши Х, Огава Ј, Шинтани М, Ебихара К, Шимодахира М, Ивакура Т, Хино М, Ишихара Т, Икекубо К, Курахачи Х, Накао К (2002) Нова хомозиготна промашена мутација на рецепторот на меланокортин-4 (MC4R) во Јапонка со сериозна дебелина. Дијабетес 51 (1): 243-246
Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (1994) Мапирање на рецепторите на меланокортин на ACTH, MSH и нервните (MC3 и MC4) во глувчето и човекот. Геном на цицачи 5: 508
Лубрано-Бертелие Ц, Дуберн Б, Лакорте Ј.М., Пикард Ф, Шапиро А, hangанг С и сор. (2006) Мутации на рецепторите на Меланокортин-4 во голема група на сериозно дебели возрасни лица: Преваленца, функционална класификација, врска генотип-фенотип и недостаток на асоцијација со прејадување. Ј Клин Ендокринол Метаб 91: 1811-1818
Tan K, Pogozheva ID, Yeo GSH, Hadaschik D, Keogh JM, Haskell-Leuvano C et al (2009) Функционално карактеризација и структурно моделирање на мутации поврзани со дебелината во рецепторот на меланокортин-4. Ендокринологија 150: 114-125
Тарнер Л, Грегори А, Твелс Л, Грегори Д, Ставропулос Д.Ј. (2015) Бришење на генот MC4R кај 9-годишно дебело момче. Детски дебели 11 (2): 219-223. https://doi.org/10.1089/chi.2014.0128
Koochakpoor G, Daneshpour MS, Mirmiran P, Hosseini SA, Hosseini-Esfahani F, Sedaghatikhayat B, Azizi F (2016) Ефектот на интеракција помеѓу полиморфизмот на рецепторот Меланокортин-4 и факторите на исхраната врз ризикот од метаболен синдром Нутр Метаб (Лондон) 13:35 часот