N - метиланилин MAK вредност на документација на германски јазик, 1987 година - Главни референтни дела - Вајли

N-метиланилин [MAK Value Documentation на германски јазик, 1987]

Апстракт

Објавено во серијата Опасни материи, 13. испорака, издание 1987 година

Написот ги содржи следниве поглавја:

Општ начин на дејствување
Информации за фармакокинетика
Искуства кај луѓето
Експерименти со животни
- акутна токсичност
- Субхронична и хронична токсичност
- Апсорпција на кожата
Студии за генотоксични ефекти
Студии за канцероген ефект
Оправдување на вредноста на МАК

0,5 ml/m 3 (ppm)

Датум на последно поправање:

1 ml/m 3 (ppm) = 4,45 mg/m 3

1 мг/м 3 = = 0,225 ml/m 3 (ppm)

1 Токсични ефекти и начин на дејствување

Н-метиланилин (НМА) има силно влијание врз крвната слика и ги оштетува крвните садови. Во експерименти врз животни на зајаци, мачки и заморчиња, доколку се администрираат акутно со вдишување, орално или интравенски, тоа доведува до зголемен формирање на тело на хетемоглобин и Хајнц, намалување на бројот на еритроцити и зголемено формирање крв во коскената срцевина. Симптоми на НМА интоксикација се првенствено цијаноза, диспнеа, плунка и исцрпеност. Албуминурија, гликозурија и хематурија сугерираат нефротоксичен ефект. Паренхимното оштетување се јавува во мозокот, црниот дроб и бубрезите.

НМА добро се апсорбира низ кожата и, во високи дози, доведува до цијаноза и смрт без локална иритација.

Во тестот Ејмс, супстанцијата е мутагена по додавањето на Норхарман. Досегашните долгорочни експерименти со хранење се несоодветни за проценка на канцерогениот ефект на НМА. Сепак, по истовремена изложеност на НМА и нитрит, нитрозамини можат да се формираат на работното место (види причина: нитрозација на испарливи амини на работното место) и ин виво (види страница 6) и со тоа зголемен раст на туморот.

2 Информации за фармакокинетика

Во врска со интензивните студии за распаѓање на N, N - диметиланилин, во кој NMA е формиран како главен метаболит (види слика), неговите патеки на распаѓање исто така стануваат јасни. Во различни студии [1, 2] со ин витро студии се покажа дека N, N-диметиланилин кај глодари (стаорци, хрчаци, зајаци, заморчиња), но исто така и N-деметилирани и N-оксидирани, главно во црниот дроб од микрозомални ензими е прстен хидроксилиран во мала мера. Хидроксилацијата на прстенот е околу 10 пати побавна од N - деметилацијата кај ткиво зајак и морско свинче [1] .

Метаболизам на N, N-диметиланилин.

Микрозомите на црниот дроб од заморчињата ја разложуваат НМА во анилин и N-метил-4-аминофенол [2]. Микрозомите на црниот дроб од зајаци [3] и стаорци [4] исто така ја разложуваат НМА преку анилин, а исто така е пронајден нитрозобензен [4] .

Нитрозобензен може да се открие во крвта на кучињата по интравенска инјекција на НМА [5]. Ова се случува побрзо и концентрациите се повисоки отколку по инјектирање на 7-пати доза на анилин. Врз основа на овие набудувања и понатамошни истражувања, се веруваше дека анилин не се јавува како средна фаза кај кучињата, но дека НМА се оксидира директно во нитрозобензен [4, 6] .

Во подоцнежните студии, по интравенска администрација на 40 mg/kg N, N-диметиланилин, пронајден е скоро 2 × 10 − 5 M анилин во крвта на кучињата без да може да се открие и овој пат во урината [7]. Покрај микрозомалниот цитохром P-450, NMA се деметилира и со простагландин синтаза [8] .

По инкубација на хепатоцити кај стаорци со N, N-диметиланилин, идентификуван е N-метиланилин конјугат, веројатно N-глукуронид, покрај N-оксид, NMA и анилин [9]. Ова исто така може да биде главен производ за екскреција во урината, кој лесно се хидролизира при обработката.

Во една студија врз стаорци, 85% од инјектираната доза од 28 mg/kg НМА е пронајден непроменет во урината по 24 часа [10] .

3 човечки искуства

До денес, нема информации за човечкото искуство.

4 експерименти со животни

4.1 Акутна токсичност

Симптоми на инхалирано труење со НМА е цијаноза, зголемено дишење, плунка, исцрпеност и губење на телесната тежина. Информациите за токсичноста кај различни животински видови се сумирани во Табела 1. Зајаците се најчувствителни, стаорците најмалку чувствителни на пареата на НМА.

Speciesивотински видови (used/користени животни)

0/4 ** ** Две од користените животни влегоа во експериментот подоцна, т.е. беа изложени на соодветната концентрација помалку денови.

* еден или.
** Две од користените животни влегоа во експериментот подоцна, т.е. беа изложени на соодветната концентрација помалку денови.

Содржината на метемоглобин во крвта на испитаните животни е во тесна корелација со концентрацијата на НМА во воздухот. 37% метемоглобин е забележан кај една мачка и едно куче кои вдишувале НМА во концентрација од 86 ml/m 3; кај зајаци, 26,6; Изложени беа 7,6 и 2,4 ml/m 3, вредноста беше соодветно 6,3; 5,2 и 1,7%. Телата на Хајнц се појавија во еритроцитите во концентрација од 2,4 ml/m 3 и повеќе, што исчезна само неколку недели по крајот на изложеноста [11] .

Зајаците станаа анемични по изложеноста на НМА. Од концентрација од 7,6 ml/m 3, бројот на еритроцити и содржината на хемоглобин во крвта биле намалени и се појавиле хиперплазии на коскена срцевина. Овој ефект бил помалку изразен кај заморчињата, а воопшто не и кај мачките. Гликозурија и, во помала мера, хематурија е забележана кај сите видови [11]. Концентрациите од 7,6 ml/m 3 и повисоки доведоа до патолошки промени (едем, метеж) во срцето, белите дробови, црниот дроб, слезината и бубрезите кај сите тест животни; 2,4 ml/m 3 немаше ефект. Четирите зајаци изложени на 2,3 ml/m 3 преживеале 88, 100 и 130 дена без никакви знаци на интоксикација [11] .

По орална администрација, минималната смртоносна доза за зајаци е 280 mg/kg телесна тежина, по интравенска инјекција за зајаци и мачки е 24 mg/kg. Симптоми на акутно труење со НМА се цијаноза, исцрпеност, губење на телесната тежина до 30%, диспнеа и повремени терминални грчеви [12] .

Литературните податоци за акутната токсичност по орална или интравенска администрација на НМА се сумирани во Табела 2.

Веднаш по интравенска инјекција на НМА во дози помеѓу 18 и 24 мг/кг кај 3 мачки, забележан е 58,5-71% метаемоглобин. По орална администрација на 180 мг/кг телесна тежина НМА на зајаци, максималното формирање на Met - Hb беше 23-45% на 3-тиот ден по администрацијата. Покрај тоа, големи количини на тела на Хајнц (до 82% од еритроцитите) беа пронајдени во крвта на зајаци и мачки по интравенска инјекција на НМА. Бројот на еритроцити се намали на 5-6 април. Ден по орална или интравенска администрација на НМА. Имаше зголемено формирање на крв во коскената срцевина, додека хиперплазија на пулпа со пролиферација на фоликулите, а понекогаш и хемосидероза беше забележана во слезината [12]. Тешка албуминурија, гликозурија и темно кафеава боја на урината по орална и интравенска, како и хематурија по и. v.-Набавка на високи дози на NMA укажува на нефротоксичен ефект на супстанцијата [12] .

По интравенска инјекција на акутни дози, починати зајаци имале контрахирано и бескрвно срце, а артерио-венските тромби биле пронајдени во бледите и анемичните бели дробови; Мозокот, срцевиот мускул, слезината, црниот дроб, надбубрежните жлезди и бубрезите беа едематозни и пренатрупани. Паренхимното оштетување е забележано во мозокот, црниот дроб и бубрезите [12] .

По интравенска инјекција од 30 mg/kg (0,209 mmol), NMA-HCl произведе до 68% Met-Hb кај мачки во рок од еден час. Во овој експеримент, тој беше ефикасен како N-етиланилин и значително поефикасен од анилин (30% Met-Hb). Со половина доза на NMA, 52% Met-Hb сепак беше постигнат [13] .

По IV инјекција од 15 mg/kg (0,104 mmol/kg), NMA-HCl произведе 47% Met-Hb кај кучиња по 1-2 часа. По 7 часа нивото на Met-Hb падна на 5% [13] .

По инјектирање на индекс од 0,323 mmol/kg телесна тежина (. 34,60 mg/kg) во 0,5 ml масло од кикирики, NMA произведе до 37% Met-Hb кај стаорци Sprague-Dawley со максимум по 2 часа. Тоа беше значително поефикасно од анилин и диметиланилин [14] .

4.2 Субхронична и хронична токсичност

По орална администрација на 24 mg/kg телесна тежина NMA во 10% пропилен гликол 5 пати неделно на зајаци 20 недели, животните не покажаа знаци на труење. Бројот на еритроцити беше малку намален, содржината на шеќер во крвта и азот во крвта остана непроменета [12] .

4.3 Апсорпција преку кожата

НМА добро се апсорбира преку недопрената кожа. Дозите од 3000 мг/кг телесна тежина и повеќе нанесени (капки) на избричена абдоминална кожа на зајаци повеќе од еден час доведоа до цијаноза и смрт на животните без локална иритација. По повторна примена на НМА во текот на еден час (капки; проследено со миење) 5 пати неделно, зајаците преживеале 50 дози од 100 (2 животни) или 160 mg/kg (1 животно), 22 дози од 390 mg/kg (1 животно) и 27 дози од 720 mg/kg (1 животно). Animивотните во двете групи со најголема доза покажаа губење на тежината на телото од 18%. Две животни умреле по 12 дози од 380 mg/kg и 22 дози од 220 mg/kg, соодветно. Патолошките прегледи покажаа дегенеративни промени во мозокот, како и во срцевиот мускул, белите дробови, црниот дроб и бубрезите [12] .

5 студии за генотоксични ефекти

Во тестот Ејмс, НМА беше само мутаген во присуство на мешавина S9 заедно со норхарман во S. typhimurium TA 98 и во помала мера во соединението TA 100 [15, 16]. Без Норхарман, НМА не бил мутаген во S. typhimurium TA 98 и TA 100 во дози помеѓу 25 x 10 −4 и 5 mg/плоча со и без микрозоми на црниот дроб од разни животински видови [16-18] .

6 студии за канцерогени ефекти

На 40 стаорци Озборн - Мендел (20 м + 20 жени) им беше даден 0,06% НМА хидрохлорид со диета за време од 272 до 758 дена со цел производство на хепатални тумори. Theенките имале просечно време на преживување 479, а мажите 562 дена. Тие се појавија здрави и се здебелија. По убиството, откриени се бруто наслаги на масно ткиво во целото животинско тело, бледо или жолто-кафеаво црн дроб, понекогаш со хеморагични фокуси и пренатрупана слезина и бубрези. Тумори не беа пронајдени во црниот дроб или во други органи. Контролите не беа опишани [19] .

20 машки и 20 женски швајцарски глувци добија NMA ad libitum во доза од 1950 mg/kg храна за 28 недели, и стандардна храна за следните 12 недели. Theивотните потоа биле убиени и испитувани хистолошки. Инциденцата на аденоми на белите дробови со 8/36 (= 0,2 ± 0,6 аденоми/животно) не се разликува значително од контролата со 26/144 (= 0,18 ± 0,43 аденоми/животно). Појава на други тумори не беше забележана [20]. Меѓутоа, ако NaNO2 бил додаден во водата за пиење (0,1%) 5 пати неделно со користење на иста експериментална поставка, инциденцата на аденоми на белите дробови е значително зголемена на 55/38 (= 1,5 ± 1,8 аденоми/животно), што укажува на ин виво нитрозација и формирањето на канцерогени нитрозамини беше затворено [20] .

Во студиите за хранење со NMA (0,03-0,3%) плус NaNO2 (0,06-0,5%) за 7 дена, забележана е силна инхибиција на телесната тежина кај стаорци, што авторите на докажано формирање на N-нитрозо N-метиланилин (име на списокот MAK: N-нитрозометилфениламин, видете оправдување) [21] .

7 Оправдување на вредноста на МАК

Н-метиланилин е акутно токсичен и произведува метахемоглобин кај испитаните животни. Споредливи или посилни ефекти треба да се очекуваат кај луѓето. Бидејќи нема наоди за луѓето, вредноста на МАК не може да се оправда директно. Иако споредбата со анилин, за која е достапна МАК вредност од 2 ml/m 3, не е без проблеми, бидејќи N оксидацијата на обете соединенија кон нитрозобензен што произведува метемоглобин се одвива од различни ензими, се заснова проценката на MAK вредноста за NMA на анилин. Во сите експерименти врз животни, ефектот на формирање на хетемоглобин на НМА беше посилен од оној на анилин, МАК-вредноста мора да се постави соодветно пониска. Привремено е поставено на 0,5 ml/m 3 (ppm).

НМА не е соодветно тестирана за генотоксични и канцерогени ефекти. Под одредени услови, супстанцијата може да се нитрозира (види причина: Нитрозацијата на испарливи амини на работното место). Потребни се понатамошни студии за ова, како и за канцерогеноста и акутната токсичност кај луѓето. Поради ризикот од апсорпција преку кожата, обележувањето мора да биде „H“.