Напредна тројна негативна имунотерапија за рак на дојка под истрага

Лидтке, Корнелија

Тројно-негативен карцином на дојка е високо ризично заболување. Хемотерапија е терапија по избор, не постои специфична, насочена терапија (сè уште).

Тројниот негативен карцином на дојка (TNBC) го должи своето име на недостаток на изразување на рецепторите за естроген и прогестерон и недостаток на преголема експресија/засилување на HER2/neu. Меѓу годишните нови дијагнози, овој подтип опфаќа околу 10-15% од сите карциноми на дојка (1).

Важно е да се признае дека TNBC - наместо да дефинира биолошки ентитет - повеќе ја исполнува дефиницијата за срамна дијагноза и со тоа претставува многу хетероген ентитет (2). Во моментов се претпоставува дека TNBC се состои од 4-6 (3, 4, 5) различни биолошки подвидови. Да се дискутира:

два базални подтипа („базални“ [BL] 1 и 2),
имуномодулаторни подтип ("имуномодулаторни", IM),
мезенхимален ситип (М),
подтип на мезенхимално стебло („мезенхимално матично“, MSL),
подтип сличен на луминален андрогински рецептор („луминален рецептор на андрогени“, ЛАР).

Дури и ако на овие подвидови сè уште не им е припишана клиничка последица, има сè поголем доказ дека овие подвидови се однесуваат поинаку во однос на реакцијата на прогнозата и (хемо) терапијата (6).

Оваа хетерогеност се наведува како можно објаснување за значително посиромашната прогноза во споредба со другите подвидови на рак на дојка (7). Друго важно објаснување е дека прогнозата на TNBC силно зависи од чувствителноста на хемотерапијата на болеста (Слика 1) (8-10), бидејќи овој лек е во голема мера единствената опција за третман (www.ago-online.de) (11).

Тековни системски терапии

Во метастатски, како и во лековити ситуации, хемотерапијата претставува основен градежен блок на терапијата. Во принцип, хемотерапевтските агенси треба да бидат избрани на ист начин како и другите подвидови на рак на дојка, без да се претпочитаат одредени супстанции за TNBC.

Единствен исклучок се анализите на платина, за кои се претпоставува дека се особено ефикасни кај метастатскиот наследен карцином на дојка (поврзан со BRCA-1/2). Позадината на ова е односот помеѓу TNBC и, особено, ракот на дојка поврзан со BRCA-1: карциномите на дојка поврзани со BRCA-1 се тројно-негативни во повеќето случаи (75-80%) (слика 2) (слика 12).

Во овој контекст, треба да се истакне дека оваа асоцијација не е реципрочна поради поголемата инциденца на TNBC во споредба со карциномите на дојка поврзана со BRCA-1: поголемиот дел од TNBC не произлегува од мутација на BRCA-1.

Податоците од студијата во една фаза III (студија за ТНТ) (14) демонстрираат посебна ефективност во третманот на метастатскиот TNBC поврзан со BRCA-1: Во директна споредба на карбоплатин со доцетаксел како прва линија на хемотерапија во метастатски TNBC, карбоплатинот се покажа како ефикасен против доцетаксел во BRCA -1/2-поврзана TNBC како значително супериорна во однос на одговорот на туморот.

Немаше значителна разлика во дивиот тип TNBC. Тековната препорака на Комисијата за органи на мама на работната група за гинеколошка онкологија (АГО) се заснова на овие податоци, според кои терапијата со карбоплатин е подобра од терапијата со доцетаксел во случај на мутација на BRCA во метастатскиот TNBC.

Единствената целна терапија што е моментално достапна надвор од клиничките студии, покрај хемотерапијата, е инхибитор на ангиогенеза бевацизумаб, која е одобрена како прва линија на терапија за HER2-негативен карцином на дојка во комбинација со паклитаксел или капецитабин.

Треба да се напомене дека ефикасноста на супстанцијата со TNBC не е поголема отколку кај другите подвидови на рак на дојка: Дури и со TNBC, бевацизумаб може да го подобри преживувањето без прогресија (PFS) во клиничките студии, но не и постигнување целосен опстанок (ОС) (15).

Поради различните подгрупи на TNBC, во моментов се дискутираат различни насочени опции за терапија (Слика 3) .

Инхибитори на PARP: Врската помеѓу TNBC и наследен карцином на дојка служи како научна основа за тестирање на инхибитори на поли-А-рибоза полимераза (PARP) во TNBC. Предклинички податоци покажуваат дека, особено во случај на недостаток на BRCA-1/2, разни механизми за поправка на ДНК (како што е PARP) компензираат за дефектот на интрацелуларната поправка. Ако овој механизам е инхибиран јатрогено, ова може да доведе до смрт на клетките (16).

Сепак, клиничките податоци за употребата на PARPi во спорадичната TNBC се хетерогени (17, 18). Резултатите од студијата во фаза II („Осветленост“) за употребата на велипариб кај метастатскиот карцином на дојка поврзана со BRCA-1/2 (n = 290) се објавени неодамна, во која се зголемува додавањето на велипариб во карбоплатин/паклитаксел доведе до подобрување на одговорот на третманот (вкупна стапка на одговор 77,8 наспроти 61,3%), но статистички значително подобрување во PFS (14,1 наспроти 12,3 месеци) или ОС (28,3 наспроти 25,9 месеци) не може да се докаже.

Адјувантната употреба на олапариб во наследен карцином на дојка беше испитана во студијата на Олимпија, чии резултати ќе бидат објавени наскоро.

Имунолошки инхибитори на контролни точки: Со употреба на инхибитори на имунолошки контролни точки, туморската болест може да се демаскира од имунолошкиот систем и на тој начин да се препознае и убие од него. Еден од најистакнатите механизми е интеракцијата на PD-1 со неговиот лиганд PD-L1. Ако овој процес е инхибиран јатрогено, клетките на туморот можат да бидат убиени од имунолошкиот систем. Поради зголемената фреквенција на мутација на TNBC во споредба со другите подвидови на рак на дојка, TNBC се смета за ветувачки кандидат за ефективност на блокадата на имунолошкиот контролен пункт, на пример од моноклоналните антитела пембролизумаб (против PD1) и атезолизумаб (против PD-L1).

Различни студии ја поддржуваат ефективноста на овие супстанции кај метастатскиот карцином на дојка. Студијата KEYNOTE 012 (19) беше во можност да покаже дека употребата на пембролизумаб (10 mg/kg на секои 2 недели) во TNBC може да постигне вкупна стапка на одговор од 18,5%. Особено е интересно што ако има одговор, долгорочна контрола на туморот може да се постигне во многу случаи (20). Тековните податоци покажуваат дека ако има одговор на атезолизумаб, може да се претпостави стапка на 2-годишно преживување од 100%.

Студија за фаза III за употреба на атезолизумаб во комбинација со наб-паклитаксел во метастатскиот TNBC ја достигна целта за вработување минатиот месец и во моментов се следи (IMpassion130, NCT02425891).

Инхибитори на андрогени рецептори: Друг терапевтски пристап е употребата на антиандрогени терапии за TNBC. Образложението за ова лежи во фактот дека значителен дел од пациентите покажуваат експресија на рецепторот на андрогени (АР) на клетките на туморот.

Во некои од овие тумори, ова значи дека туморите имаат „ендокрин“ фенотип (сличен на особено ендокриниот одговорен, ЕР-позитивен тумор), кој се карактеризира со бавен раст на туморот, слаба реакција на хемотерапија и добра прогноза. Овој подтип е познат како под-тип LAR (видете погоре).

Различни помали студии сугерираат дека антиандрогените (како што се ензалутамид или бикалутамид) може да се очекуваат ефикасни кај АР-позитивниот карцином на дојка (21). Иако во моментов нема доволно податоци за рутинска употреба во TNBC, различни студии ја испитуваат ефективноста на антиандрогената терапија кај различни подвидови на рак на дојка.

Тројно-негативниот карцином на дојка се карактеризира со посиромашна прогноза во споредба со другите подвидови на карцином на дојка, што се должи, исто така, на недостаток на терапевтски приоди над хемотерапијата (евентуално во комбинација со бевацизумаб).
Хемотерапијата може да се оптимизира (особено во случај на мутации на BRCA-1/2) преку насочена употреба на карбоплатин.
Потенцијално ветувачки насочени агенси вклучуваат инхибитори на PARP, инхибитори на имуните контролни точки и антиандрогени, кои во моментов се тестираат во студиите. ▄

Прив.-Доз. Д-р медицински Корнелија Лидтке

ООД Клиника за виши лекари за гинекологија и акушерство

Универзитетски медицински центар Шлезвиг-Холштајн/Кампус Лобек

Конфликт на интереси: Авторот, меѓу другото, плаќа такси за консултации и предавања, надоместоци на такси за конгрес и патни трошоци, како и средства за истражување. за клинички студии од Рош и Астра Зенека.