Невробиологија Патомеханизми на спинална мускулна атрофија
'Рбетната мускулна атрофија, скратено како СМА, е најчестата форма на нарушувања кои влијаат на нервните клетки на' рбетниот мозок кои ги активираат мускулите кај деца и млади возрасни. Нашата работна група разви системи за клеточна култура кои покажуваат перспективи за нови терапии.
Истражувањата покажаа дека помеѓу 90 и 95 проценти од случаите се предизвикани од хомозиготна мутација на генот SMN1 на хуманиот хромозом 5. Овој регион се создава двапати кај луѓето. Сепак, вториот SMN ген (SMN2) на истиот хромозом не може целосно да го компензира недостатокот на SMN1 поради размена на нуклеотиди во егзон 7. Причината за ова е што само мал дел од транскриптите формирани од генскиот код SMN2 за целосно функционален СМН протеин.
Моделот на глувчето покажува ефекти на болеста
За прв пат, нашата работна група разви глувчешки модел за SMA и на тој начин беше во можност да покаже дека болеста првенствено не влијае на преживувањето на моторните неврони. Наместо тоа, болеста влијае на израстокот и, пред сè, на функционалното одржување на процесите на аксонските нервни клетки и невромускулните крајни плочки, како и специфичните синапси помеѓу моторните нервни клетки и скелетните мускулни влакна.
Нови системи на клеточна култура
Врз основа на овие резултати, работната група разви нови системи на клеточна култура со кои може да се испитаат овие аксонални и пресинаптички дефекти. Откривме масивни промени во транспортот на РНК од клеточното тело во аксоналниот оддел. Особено, записите што кодираат цитоскелетни протеини, како што се актинските изоформи и компонентите на пресинаптичкиот апарат за ослободување на везикулите, се засегнати и не се транспортираат во аксоналниот оддел. Ова влијае на капацитетот на моторните неврони да формираат аксонски гранки, како и ослободувањето на невротрансмитерите за пренос на импулсите на движење до скелетните мускули. Во моментов ги истражуваме промените во транспортот на специфични mRNA на компонентите на пресинаптичките активни зони, како овие промени влијаат на синапсите и како може да се најдат нови методи за да се компензираат овие дефекти кај оваа болест.
Избрани публикации за патомеханизми на мускулна атрофија на 'рбетниот столб
Briese, M., Saal-Bauernschubert, L., Changhe, J., Moradi, M., Ghanawi, H., Uhl, M., Appenzeller, S., Ofen, R., Sendtner, M. (2018) hnRNP Р и неговиот главен интерактор, некодирачката РНК 7СК, ја регулираат аксонската транскриптома на мотоневроните. PNAS 115 (12): E2859-E2868. дои: 10,1073/ден.
Jablonka, S., Sendtner, M. (2017) Развојна регулација на изразот на СМН: патофизиолошки импликации и перспективи за развој на терапија во мускулна атрофија на 'рбетниот столб. Ген Тер 24, 506-513.
Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, производ на генот за одредување на мускулна атрофија на 'рбетниот мускул, го модулира растот на аксонот и локализацијата на R-актинската mRNA во конусите за раст на мотоневроните. J. Cell Biol 163, 801-812.
Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) Субцелуларните транскриптомски измени во моделот на клеточна култура на мускулна атрофија на 'рбетниот столб укажуваат на широко распространети дефекти во аксоналниот раст и пресинаптичката диференцијација. РНК 20, 1789-1802.
Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) Инактивација на генот на моторниот неврон за преживување, ген-кандидат за мускулна атрофија на 'рбетниот мускул, доведува до масовна клеточна смрт во раните ембриони на глувци. PNAS 94, 9920-9925.
Сендтнер, М. Развој на терапија во мускулна атрофија на 'рбетниот столб. (2010) Нат. Невроси. 13, 795-799.