Нови перспективи за третман со орални антидијабетици
Нови перспективи за орална терапија со антидијабетици
Прво објавено: 25 април 2019 година
Уредничка група: MEDICHUB MEDIA
ДВЕ: 10.26416/ФАРМ.187.2.2019.2334
Апстракт
Дијабетес мелитус е хронично нарушување, наследено или стекнато, се карактеризира со неможност на телото да ги контролира нивоата на гликоза во крвта. Најчестите почетни симптоми на хипергликемија се: слабеење, летаргија, полиурија, полидипсија, полифагија. Неправилно третиран, дијабетесот може да доведе до слепило, невропатија, нефропатија, откажување на бубрезите и коронарна срцева болест. Кај дијабетес мелитус тип 2, покрај администрацијата на класичен третман со орални агенси, многу е важно пациентите да следат урамнотежена и строга диета и да се хидрираат правилно. Нови лекови се одобрени и воведени во терапија во Европа и САД во последниве години, со намалени ризици и поголеми придобивки, но со ограничување на високите трошоци. Инхибиторите на SGLT-2 (ертуглифлозин, дапаглифлозин, канаглифлозин) имаат независно дејство против инсулин, затоа можат да бидат поврзани со други орални агенси, со цел да се зголеми усогласеноста на пациентите, но и ефектите на фармакотерапијата. Орална истовремена администрација во фиксна комбинација со инхибитори на DPP-4, како што се ситаглиптин, саксаглиптин и не само што ја намалува гликозата во крвта, туку исто така ќе ги намали и несаканите ефекти на бубрезите, панкреасот и кардиоваскуларниот систем.
Резиме
Дијабетес мелитус е хронична, наследна или стекната состојба предизвикана од нерамнотежа во побарувачката на инсулин во организмот и достапност на инсулин, што се манифестира со зголемување на нивото на гликоза во крвта (1). Инсулинот е анаболен хормон кој го лачи панкреасот во клетките на островите Лангерханс (приближно 1 милион низ ендокриниот панкреас) (2), кој заштедува енергија и ја олеснува апсорпцијата на гликоза, аминокиселини и масти со намалување на количината на гликоза во крвта - главен извор на енергија (1) .
Постојат неколку видови на дијабетес, класифицирани според секреторниот инсулински капацитет на панкреасот и возраста на пациентот.
Дијабетес тип 1 - генетски, кога има апсолутен недостаток на инсулин предизвикан од автоимун напад на б-клетки или уништување на б-клетки; исто така се нарекува малолетничка, бидејќи се јавува кај млади пациенти кои не се нужно дебели, а од гледна точка на третманот што се следи, се нарекува инсулин-зависен .
Дијабетес тип 2 - може да има генетски карактер, но и стекнат карактер, кога има релативен недостаток на инсулин, но и инсулинска резистенција произведена од човечкото тело; исто така се нарекува зрел, бидејќи се јавува кај дебели, возрасни пациенти затоа што, со стареењето, функцијата на б-клетките на панкреасот е намалена и е, од гледна точка на следениот третман, неинсулин-зависен (1) .
Дијабетес тип 3 - се јавува како резултат на панкреатектомија, нарушувања на панкреасот или дури и нарушувања на непанкреасот, но исто така и како несакана реакција на некои лекови (долготраен третман со глукокортикоиди или тиазидни диуретици) (1,2) .
Дијабетес тип 4 - гестациски, кога плацентата и хормоните произведени од плацентата создаваат отпорност на инсулин, манифестирана особено во последниот триместар од бременоста. Во САД се јавува кај 7% од бременоста, според мониторингот спроведен во 2016 година (2) .
СЗО наведува дека приближно 150 милиони луѓе имаат дијабетес, од кои 40% имаат потреба од инсулин, 40% имаат потреба од орални антидијабетици, а 90% од пациентите имаат дијабетес тип 2 (3). Овој број се очекува двојно да се зголеми до 2025 година, поради неурамнотежен начин на живот, седентарен начин на живот, диета богата со јаглени хидрати и масти (1,3). Карактеристичните симптоми на хипергликемија, кои доведуваат до дијагностицирање на дијабетес, се: интензивен замор (2), губење на мускулна маса со намалена синтеза на протеини (4), дехидратација, интензивна жед и големо внесување на вода (полидипсија), често мокрење (полиурија), гликозурија (2,3,4), биохемиски маркери, како што се нивоата на глукоза во плазмата на празен стомак (поголеми од 7 mmol/L) и 2 часа по оброкот (поголеми од 11,1) се исто така убедливи за дијагноза. mmol/L) (2), проверено секој ден, но исто така и вредности на гликолизиран хемоглобин HbA1c (поголем од 54 mmol/L) (1,4), проверено на секои три месеци.
Доколку не се лекуваат соодветни инсулин и/или орални антидијабетици и пациентот не го смени начинот на живот, како и диетата, дијабетесот може да доведе до сериозни кардиоваскуларни компликации - макроангиопатии и микроангиопатии (4), тромбоза, атеросклероза, миокарден инфаркт, до ампутација на екстремитетите, бубрежно - бубрежна инсуфициенција, окуларна - ретинопатија (2), слепило (по 15 години, 2% од пациентите се слепи и 10% имаат намалена острина на видот, дури и по правилен третман (3)), невропатија фаворизирана од хипертензивен терен (4) .
Дијабетесот, иако неизлечив, е хронично заболување кое се контролира со инсулин кај дијабетес тип 1 и со антидијабетици кај дијабетес тип 2, што може да се комбинира со инсулин кога телото ќе развие толеранција. во споредба со третманот (4). Недоволен инсулин не се произведува кај дијабетес тип 2, тој е уништен пред употреба, бројот на рецептори на инсулин во периферните ткива може да се намали, а дијабетисот е фаворизиран од дебелината (1,4) .
Фармакотерапија за дијабетес тип 2
Орални антидијабетици, кои се користат како избор по избор кај дијабетес тип 2, не ја намалуваат глукозата во крвта преку директен механизам, тие ги зголемуваат ефектите на ендогениот инсулин, ја менуваат функцијата на црниот дроб (глуконеогенеза, гликогенолиза) и се мешаат во апсорпцијата на глукозата во цревата (2,5). .
Следните класи на лекови се користат до денес:
бигуаниди (метформин - од природно потекло, од еден вид лилјаци во Франција, Galega officinalis (2)), кои се администрираат за време на оброци на млади и дебели пациенти, го намалуваат производството на хепатална гликоза и се сметаат за еугликемични агенси; главната несакана реакција е млечна ацидоза (анорексија, гадење, болки во стомакот и грчеви, губење на тежината) (4) .
сулфонилуреа (толбутамид, гликлазид, глипизид, глибенкламид, глимепирид), кои го зголемуваат ослободувањето на инсулин од панкреасот, како и бројот на рецептори достапни за инсулин и ја инхибираат глуконеогенезата, го стимулираат апетитот и можат да предизвикаат алергиски и хипогликемични реакции (4) .
тиазолидиндиони (циглитазон, розиглитазон, троглитазон, пиоглитазон) - откриен како аналоген на клофибрат, кога се следат ефектите врз метаболизмот на липидите и се покажа хипогликемичен ефект (2), со зголемување на чувствителноста на инсулин; имаат зголемен ризик од остеопоротични фрактури, задржување на хидросалин, кардиотоксични и хепатални реакции (4) .
Инхибитори ai α- глукозидаза (акарбоза, миглитол), што ја одложува апсорпцијата на јаглехидрати, корисно кај дебели луѓе, администрирано непосредно пред јадење, со многу вода, но може да предизвика гастроинтестинални реакции како гасови, надуеност и дијареја (1,2,4) .
Инкретинмиметицел (егзенатид - првично извлечен од плунката на гуштер Гила (4), лираглутид), кој го стимулира ослободувањето на гастроинтестинални пептиди кои ја зголемуваат чувствителноста на инсулин б-клетките, се администрира субкутано и се користи кај пациенти со дијабетес кај кои другите антидијабетици не се ефикасни (2, 4,5) .
Метиглинид (репаглинид, натеглинид), кои ја зголемуваат секрецијата на инсулин со администрација пред јадење кај пациенти кои не можат да ја контролираат својата диета (2) .
Инхибитори на дипептидилпептидаза 4 (DPP-4) (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин), кои ја зголемуваат секрецијата на инсулин со стимулирање на секреција на цревен инкретин, имаат администрација p.o., но имаат зголемен ризик од панкреатит и заболување на црниот дроб (1,4) .
Покрај веќе споменатите механизми, неодамна се одобрени и нови антидијабетични лекови, како што се:
Инхибитори на натриум-глукоза котранспортер (SGLT - протеини кои пренесуваат гликоза по должината на мембраните на проксималната епителна цевка, олеснета со градиент на натриум во клеточната мембрана (6)), која делува особено на изоформот SGLT - 2, пронајден во бубрежните цевки (6, 7), со стимулирање на елиминација на урина богата со гликоза кај дијабетичари и инхибиција на реапсорпција на бубрежна глукоза (6). Инхибиторите на SGLT-2 користат механизам на дејство независен од инсулин (6,7). Кога гликемијата достигне праг од приближно 180 mg/dl, се појавува феноменот на гликозурија, еден од класичните симптоми на дијабетес, и бубрезите придонесуваат за одржување на оваа состојба на хипергликемија со реапсорпција на гликоза во урината (8). Примери се: дапаглифлозин, канаглифлозин, емпаглифлозин (веќе одобрен во Европа и САД), последниот се појави и проучуваше ертуглифлозин (6), одобрен како монотерапија или во комбинација со други орални антидијабетици на 22 декември 2017 година (9). Во Јапонија ипраглифлозин, тофоглифлозин и лусеоглифлозин се веќе на пазарот (7) .
Ертуглифлозин/Ситаглиптин
Дапаглифлозин/Саксаглиптин
Само Дапаглифлозин беше одобрен во 2014 година (12) во единечна дневна орална доза од 5 или 10 mg, со поголеми дози кои создаваат несакани реакции како хипогликемија, хипотензија, хиповолемија, заболување на бубрезите и инфекции на генитоуринарниот тракт (12,13). Кога се администрира долгорочно, дапаглифлозин ја намалува албуминуријата и го намалува интрагломеруларниот притисок во бубрезите, што значи дека, во ефективна доза, ја штити функцијата на бубрезите (13,14). Саксаглиптин е одобрен во 2009 година со биорасположивост од 67% и полуживот од приближно 7 часа, со дозволена единечна дневна доза (13). Општо е добро толерирано, има мал хипогликемичен ризик (12,13). За време на 12-месечен третман со саксаглиптин, пациентите развиле срцева слабост, но немале проблеми со панкреас или рак на панкреас, иако има дополнителни студии кои велат дека е тешко да се измери ризикот, а голем број на пациенти треба да се следат. многу голем број на пациенти (над 50 000) на долг рок (15,16). Дапаглифлозин 10 mg/саксаглиптин 5 mg, како стандардна фармацевтска форма на таблети, беше првата ваква комбинација одобрена во Европа на 15 јули 2016 година и во САД на 27 февруари 2017 година (13) .
Уште поефикасна, во смисла на намалување на вредностите на гликолизиран хемоглобин за повеќе од 1% во споредба со комбинацијата дапаглифлозин/саксаглиптин, е комбинацијата на емпаглифлозин/линаглиптин со метформин (12). Како и кај ертуглифлозин поврзаниот со ситаглиптин, ризикот од несакани ефекти како што се инфекции на гениталиите што може да се развие дапаглифлозин е помал кога се комбинира со саксаглиптин (13). Покрај тоа, се зголемува придржувањето кон пациентот и усогласеноста со орална антидијабетична терапија (12,13) .
Комплементарниот механизам со кој инхибиторите на SGLT-2 во комбинација со инхибиторите на DPP-4 меѓусебно ги намалуваат нивните несакани реакции се објаснува со фактот дека втората група, глиптин, ја зголемува лачењето на глукагон што придонесува за зголемување на гликозата во крвта што се спротивставува на гликозурниот ефект на првата група. на глифосат (12). Импликацијата во лачењето на глукагон и спротивните патишта што влијаат на оваа секреција се оние што веројатно ќе го намалат сериозниот хипогликемичен ризик (12,17). Затоа, пациентите кои земаат дапаглифлозин/саксаглиптин или ертуглифлозин/ситаглиптин ретко имаат хипогликемични состојби (12,13). Покрај тоа, срцевата слабост предизвикана од инхибитори на DPP-4 е спречена со диуретично и натриуретично дејство на SGLT-2 инхибитори (12,13,17). Исто така, саксаглиптин не ја намалува телесната тежина, додека дапаглифлозин има само корисни ефекти врз телесната тежина, дополнителен позитивен аргумент за поврзаност на саксаглиптин со дапаглифлозин (13,17). .
До денес, антидијабетичните третмани се користат како монотерапија, без подобрена ефикасност во одржување на константно ниво на гликолизиран хемоглобин, што може да доведе до развој на дијабетични компликации. Се обидуваат нови пристапи, со комбинирани антидијабетични супстанции што го зголемуваат придржувањето кон пациентите со дијабетес кон третманот и имаат комплементарни механизми на дејствување и намалени ризици од несакани ефекти. Така, со комбинирање на инхибитори на DPP-4 (глиптин) со инхибитори на SGLT-2 (глифозин) кај пациенти со дијабетес тип 2, во иста фармацевтска форма, со орална администрација, се зголемува терапевтскиот хипогликемичен ефект, без да се предизвикаат напади. тешка хипогликемија. Дури и повеќе ветува е дека овие комбинации можат да се комбинираат со други антидијабетици, орален и инсулин, без да се создадат забележителни несакани ефекти.