Нови случувања во терапијата на дијабетес мелитус тип 2 со GLP-1 агонисти
Роланд Битнер, Регенсбург и Л. Корнелиус Болхајмер, Нирнберг
Терапијата за дијабетес тип 2 е дополнета во последниве години од групата на GLP (пептид-како глукагон) 1 агонисти, кои го зголемуваат ефектот на инкретин. Од септември 2011 година, првиот GLP-1 агонистички ексенатид одобрен за клиничка употреба е достапен во нова дозирна форма што треба да се администрира само субкутано еднаш неделно, наместо двапати на ден како порано. Овој преглед ја претставува фармакологијата, ефикасноста и безбедноста на новиот препарат и го споредува со алтернативната супстанција лираглутид во однос на неговата клиничка вредност во терапијата со дијабетес. Покрај тоа, дадени се и изгледи за развој на нови GLP-1 агонисти.
Терапија со лекови 2012; 30: 109-20.
Зголемената преваленца на дијабетес мелитус тип 2, една од најважните богати болести во западниот свет, значи зголемен предизвик и за секојдневната пракса и за здравствениот систем: околу 9% од сите Германци веќе имаат познат дијабетес мелитус тип 2; Покрај тоа, може да се претпостави темна фигура во сличен процентен опсег и висок процент на луѓе со т.н предијабетес (по дефиниција или нарушена толеранција на глукоза или нарушена вредност на гликоза на гладно помеѓу 100 и 125 mg/dl) [1].
Потребната рационална терапија на дијабетес мелитус тип 2 треба да се заснова на патогенезата со цел ефикасно управување со акутни компликации и со малку несакани ефекти и да се избегне долгорочно оштетување. Со модификација на начинот на живот како основна терапија и конвенционални орални антидијабетични агенси (метформин, сулфонилуреа, глиниди, тиазолидиндиони [глитазони], ретардациони ретардатори), но исто така и по започнување на инсулинска терапија, дијабетичната метаболичка состојба често не се коригира доволно. Од друга страна, сулфонилуреата и инсулин (аналози) може да доведат до зголемување на телесната тежина и да предизвикаат хипогликемија.
Со децении е познато дека таканаречениот ефект на инкретин, т.е. посилната стимулација на секреција на бета-клеточен инсулин по орален внес на јаглени хидрати во споредба со еквивалентна интравенска администрација на гликоза, се намалува кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2 (Слика 1). Во последниве години, затоа, развиени се неколку опции за терапија кои го имитираат или интензивираат овој позитивен ефект на сопствените инкретини на организмот - и тука пред сè на глукагонот-пептид-1 (GLP-1) - врз метаболизмот на гликозата. Овој преглед претставува нови резултати за фармакологијата и клиничката примена на GLP-1 агонистите одобрени во Германија. Акцентот е ставен на екзенатидот (Bydureon), кој е достапен во формулација со продолжено ослободување за неделно поткожно инјектирање од септември 2011 година и еднаш дневно инјектираниот лек лираглутид (Victoza). Даден е и краток преглед на новите GLP-1 агонисти во клиничките испитувања. Постариот, неодложен екзенатид (Byetta) само накратко се дискутира подолу како основа и споредбена супстанција за новиот препарат со долго дејство; може да се најде попрецизна репрезентација, на пример, на.
Сл. 1. Инкретин ефект (= посилна стимулација на секреција на бета-клеточен инсулин по орален внес на јаглени хидрати во споредба со еквивалентна интравенска администрација на гликоза) кај здрави волонтери и кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2
Механизам на дејствување на агонистите на GLP-1
GLP-1 излачен од Л-клетките на тенкото црево (особено илеумот) како резултат на стимул за храна е од голема важност за регулирање на метаболизмот на гликозата (Слика 2). GLP-1 ја стимулира раната секреција на инсулин зависен од глукоза (основа на ефектот на инкретин) и ја инхибира - контраинсулински делувачката - лачење на глукагон од алфа клетките на островчињата Лангерханс. Дополнителните ефекти на панкреасот се инхибиција на празнење на желудникот и централно пригушување на чувството на апетит со ефект на губење на тежината. Во моделот на животинска/клеточна култура, исто така е опишано зголемено размножување на бета клетките со GLP-1 (агонисти); клиничкото значење на овие наоди е сè уште нејасно.
Сл. 2. Ефекти на инкретините GLP-1 (глукагон-како-пептид-1) и GIP (зависен од глукоза инсулинотропен пептид) излачувани од мукозата на тенкото црево како резултат на стимул за храна
GLP-1 се распаѓа од страна на ензимот дипептидил пептидаза IV (DPP-IV) со полуживот од неколку минути. Фармаколошки користените GLP-1 агонисти ги развиваат во принцип истите ефекти како GLP-1, но се отпорни на DPP-IV поради модификациите на нивната хемиска структура. Супстанциите ексенатид и лираглутид се одобрени за третман на дијабетес мелитус тип 2 во Германија; понатамошните подготовки се во клиничко тестирање.
фармакологија
Егзенатид
Егзенатид е биотехнолошки произведена варијанта на егзендин-4, полипептид кој се наоѓа во плунката на американскиот гуштер Гила. Има околу 50% хомологија со хуманиот GLP-1 и го активира рецепторот за човечки GLP-1 со соодветните физиолошки ефекти. Врвната плазматска концентрација се постигнува околу два часа по поткожното вбризгување на лекот што не се одложува (Byetta); просечниот полуживот во плазмата е 2,4 часа. Распаѓањето на ексенатидот се одвива главно бубрежно со гломеруларна филтрација и протеолиза [35].
Ex (ow) досега беше одобрен само во Германија во комбинација со орални антидијабетични агенси (метформин, сулфонилуреа, пиоглитазон) [36]. За формулацијата за неодржливо ослободување (Byetta), европскиот орган за одобрување одобри одобрување на 19 март 2012 година за комбинација со базален инсулин со или без метформин и/или пиоглитазон кај возрасни дијабетичари тип 2 кои не постигнале соодветна контрола на шеќерот во крвта со овие супстанции [41 ].
Лираглутид
Лираглутид е синтетички полипептид со 97% низа хомологија со активен хуман GLP-1. Со замена на аминокиселина во позиција 34 и спојување со палмитинска киселина, се создаде молекула отпорна на DPP-IV која го стимулира рецепторот на GLP-1 и има соодветни ефекти. Врзувањето со масни киселини предизвикува одложена апсорпција и високо врзување на протеините во циркулацијата. Максималната концентрација во плазмата се постигнува 8-12 часа по администрацијата; полуживотот на елиминација е околу 13 часа. Деградацијата се одвива ензимски со само мала количина метаболити излачувани во урината и столицата [35].
Во Германија, лираглутидот е достапен за поткожно инјектирање еднаш на ден во доза од 1,2 до 1,8 мг/ден под трговско име Виктоза® во комбинација со метформин и/или сулфонилуреа или со метформин и тиазолидиндион во случај на откажување на претходниот моно - или комбинирана терапија одобрена. Од ноември 2011 година, инсулин детемир (Левемир ®) исто така може да се користи во комбинација со лираглутид.
Ефикасност и безбедност на продолжено ослободување на ексенатид и лираглутид
Сеопфатни податоци од студиските програми во фаза III се достапни за ефикасноста и терапевтската безбедност на новата ретардирана форма на ексенатид и лираглутид:
- Во студиската програма ДУРАЦИЈА, ретардираниот ексенатид - во монотерапија и во комбинирана терапија - беше споредуван со не-ретардиран ексенатид и други антидијабетични агенси (ситаглиптин, пиоглитазон, инсулин гларгин, метформин, лираглутид) во однос на неговата ефикасност и безбедност. Испитаните колективни пациенти беа типични за дијабетолошката пракса со просечен индекс на телесна маса (БМИ) од 32 до 33 кг/м 2 и просечна вредност на HbA1c од 8,3%.
- Во студиската програма LEAD, лираглутидот - во монотерапија и во комбинирана терапија - беше споредуван со други антидијабетични агенси (розиглитазон, глимепирид, инсулин гларгин, егзенатид, ситаглиптин) или плацебо. Групата пациенти во студиите LEAD исто така одговараше на типична група на пациенти со просечна вредност на HbA1c од 8,4%, времетраење на дијабетес од 6 до 8 години и просечен БМИ од 32 kg/m /.
Преглед на дизајнот на студијата за најголемите рандомизирани и контролирани студии во фаза III е даден во Табела 1.
Табела 1. Студии во фаза III за ретардиран ексенатид (Ex (ow)) во монотерапија и комбинирана терапија во студиската програма DURATION * и за лираглутид во монотерапија и комбинирана терапија во студиската програма LEAD **
(ВО ВРЕМЕТРАЕ: Користење на терапијата со дијабетес: истражување на промените во A1c, телесната тежина и други фактори преку интервенција со ексенатид еднаш неделно):