Октреотид во третман на хилоторакс кај возрасни Клиничка анализа
Од Клиниката за болница Роберт Бош, Шилерхахе, академска наставна болница Герлинген на Универзитетот во Тубинген, оддел за торакална хирургија, главен лекар: професор др. Г. Фридел Октреотид во третманот на хилоторакс кај возрасни Анализа на клинички ефекти на лекови и несакани ефекти Воведна дисертација за добивање на докторска диплома по медицина на Медицинскиот факултет на Универзитетот Еберхард Карлс од Тибинген претставена од Барбара Берг од Кауфбеурен 2012
Декан: професор др. I. B. Autenrieth 1. Известувач: професор др. Т.Валес 2-ри известувач: Приватдозент д-р. Х.-Г. Коп 2
"Лимфата е најдобрата, најинтимна и деликатна работа во целото тело. Човек секогаш зборува за крвта и нејзините мистерии и го нарекува посебен сок. Но, лимфата, сепак, е само сок од сокови, суштината. Крвно млеко, многу вкусно капе “. од: Томас Ман - Волшебната планина 3
Содржина 1 Вовед. 11 1.1 Дефиниција на хилоторакс. 11 1.2 Анатомија и физиологија на лимфниот систем. 12 1.3 Етиологија на хилоторакс. 17 1.3.1 Примарен хилототоракс. 17 1.3.2 Секундарен хилототоракс. 19 1.4 Дијагноза на хилоторакс. 20 1.5 Терапија на хилоторакс. 23 1.5.1 Конзервативен пристап. 23 1.5.1.1 Диета. 23 1.5.1.2 Емболизација. 25 1.5.1.3 Радио/хемотерапија. 25 1.5.2 Хируршка интервенција. 26 1.5.2.1 Инсталација на торакална дренажа. 26 1.5.2.2 Плевродеза. 26 1.5.2.2.1 Тетрациклинска плевродеза. 26 1.5.2.2.2 Талк плевродеза. 26 1.5.2.2.3 Плеуректомија. 27 1.5.2.3 Лигатура на торакалниот канал. 27 1.5.3 Алгоритам за третман на хилоторакс. 29 1.6 октреотид. 31 1.6.1 Општо. 31 1.6.2 Начин на работа. 32 1.6.3 Несакани ефекти. 34 1.6.4 Интеракции. 35 1.6.5 Подготовки во Германија. 35 1.6.6 Октреотид во третманот на хилоторакс кај деца. 35 1.7 Научно прашање. 38 2 Материјал и методи. 40 2.1 Дизајн на студија. 40 5
2.2 група на пациенти. 40 2.3 Собирање на податоци. 40 2.3.1 Изменето Оценување на APACHE II. 41 2.3.1.1 APACHE II. 42 2.3.1.1.1 Резултат за акутна физиологија. 43 2.3.1.1.2 Возрасни поени. 44 2.3.1.1.3. Хроничен резултат на здравјето. 44 2.3.1.2 Изменета оценка на APACHE II. 45 2.4 Мерење на температурата. 46 2.5 Управување со дренажата. 46 2.6 Октреотидна терапија. 47 2.7 Евалуација и статистичка анализа. 47 3 резултати. 48 3.1 Група на пациенти. 48 3.2 Состав на двете студиски групи. 50 3.3 Изменета оценка на APACHE II. 52 3.4 Хируршка интервенција. 53 3.5 Фреквенција на видовите на плевродеза. 54 3.6 Загуби на дренажа на градниот кош. 56 3.7 Времетраење на третманот со дренажа на градите. 57 3.8 Времетраење на диетата. 58 3.9 Времетраење на октреотидната терапија. 59 3.10 Времетраење на престојот во болница. 60 3.11 Резиме на најважните резултати од студијата. 61 3.12 Несакани ефекти на терапијата со октреотиди. 62 3.12.1 Ефекти врз крвниот притисок. 64 3.12.2 Ефекти врз срцевиот ритам. 65 3.12.3 Ефекти врз температурата на телото. 65 3.12.4 Ефекти врз гастроинтестиналниот тракт. 66 4 Дискусија. 68 4.1 Студија за популација. 72 4.2 Изменета оценка на APACHE II. 72 6
4.3 Должина на престојот на мозоци на градите и загуби на ТД. 73 4.4 Времетраење на престојот во болница. 73 4.5 Времетраење на диетата. 74 4.6 Несакани ефекти од терапија со октреотиди. 74 4.7 Економски фактор. 76 5 Резиме. 77 6 Библиографија. 79 7 Додаток. 86 7.1 Индивидуален извештај. 86 7.2 Образец за изменета оценка APACHE II. 90 8 Признанија. 91 9 Публикации. 92 7
Слика Слика 1: Топографија на лимфниот систем 14 Слика 2: Хистологија на лимфниот сад 15 Слика 3: Х-зраци (А) и КТ (Б) со лев хилототоракс 21 Сл. 4: Хируршко место (А) и лачење на ТД (Слика 4) Б) за хилоторакс 23 Сл. 5: Опции за хируршка интервенција за хилоторакс 28 Сл. 6: Алгоритам за третман на секундарен CTX кај возрасни 30 Сл. 7: Структурна формула соматостатин (A) и октреотид (B) 32 Сл. 8: CTX терапија кај деца 37 Сл. 9: Презентација на популацијата на студијата 49 Сл. 10: Број на третман за CTX во годините 2000 до 2010 година 50 Сл. 11: Изменет резултат на APACHE II 52 Сл. 12: Хируршка интервенција 53 Сл. 13: Фреквенција на типови на плевродеза 55 Сл. 14: Загуби на дренажа на градниот кош 56 Слика 15: Должина на престојот на мозоци на градите 57 Сл. 16: Времетраење на диетата 58 Сл. 17: Времетраење на терапијата со октреотиди 59 Сл. 18: Времетраење на престојот во болница 60 Сл. 19: Преглед на деновите со октреотид Администрација кај пациенти со OCT (+) 62 Слика 20: Темпорален V Историја на број на пациенти 63 Слика 21: Систолен и дијастолен крвен притисок (AV) 64 Слика 22: Срцева фрекфенција (AV) 65 Сл. 23: Температура на телото (AV) 66 Сл. 24: Споредба на движења на дебелото црево/ГИ симптоми 67 Слика 25: Изменето АПАЧЕ II Резултат 90 8
Табели Табела. 1: Причини за примарниот хилоторакс 18 Таб. 2: Причини за секундарниот хилоторакс 19 Таб. 3: Специфични параметри на пункција на плеврата 22 Таб. 4: Производи за диета без маснотии или со малку маснотии 24 Табела 5: Несакани ефекти на октреотидната терапија 34 Табела 6: Октреотидни препарати 35 Табела 7: АПАЧЕ II - стапка на смртност 42 Табела 8: АПАХЕ II - Акутна физиолошка оценка 43 Табела 9: АПАХЕ II - Возрасни поени 44 Табела 10: АПАХЕ II - Хроничен резултат на здравјето (1-ви/2) 44 Таб. 11: APACHE II - Хроничен резултат на здравјето (2/2) 45 Таб. 12: CTX генеза во студиските групи 51 Таб. 13: Споредба на подгрупи: возраст, пол, локација 51 Таб. 14: Резултати од клинички третман 61 Таб. 15: Преглед на литературата (1/2): Употреба на соматостатин (аналози) за лекување на CTX 70 Таб. 16: Преглед на литература (2/2): Употреба на соматостатин (аналози) за третман на CTX 71 9
Кратенки Слика Слика ACVB аортокоронарен бајпас на вените AZ општа состојба или CTX хилототоракс D. Ductus et al. и други (et alia) FiO 2 инспираторен концентрација на кислород h часа HSM пејсмејкер ICR меѓуребрен простор i.v. интравенски n/a не е наведено ЛАМ лимфангиомиоматоза LCT долг ланец триглицериди LYMF лимфангиолеомиоматоза MAP значи артериски притисок МЦТ триглицериди со среден ланец MW значи n број несакани ефекти OCT октреотид терапија со октреотид (+ NW) несакани ефекти OCT октреотид терапија OCT (+ NW) (-) без октреотидна терапија p ниво на значење sc поткожен SIRS Синдром на системски инфламаторен одговор SST Соматостатин Табела. Табела TPN вкупна парентерална исхрана (вкупна парентерална исхрана) ТД дренажа на градите (n) V. Vena видео-асистирана торакоскопија на ДДВ наспроти на пр. на пример 10
Truncus jugularis sinister: насочува лимфа од левата страна на главата и вратот долж V. jugularis interna. Truncus bronchomediastinalis sinister: лоциран во градната празнина во близина на 'рбетот, пренесува лимфа од левиот chestид на градниот кош, левото белодробно крило и левата половина на задниот медијастинум. Truncus subclavius лево: обезбедува дренажа од левата рака и левата пазуви долж субклавијалната вена. Декстерскиот лимфен канал се отвора под прав агол на вената. Овој краток трупец долг едвај 1 см ја носи лимфата од десната страна на горната половина на телото и горниот дел на црниот дроб. Чести се следните притоки на дуктусот лимфатикус декстер или директна слива во аголот на десната вена: Truncus jugularis dexter: ја насочува лимфата од десната страна на главата и вратот. Truncus subclavius dexter: транспортира лимфа од десната рака и десната мишка. Truncus bronchomediastinalis dexter: носи лимфа на десното белодробно крило и десниот wallид на градниот кош, како и десната половина на медијастинумот. 13-ти
Сл. 1: Топографија на лимфниот систем А Б Претставување на периферниот лимфен систем (А) и патеките на централната лимфна дренажа (Б) (изменета од [37,41]) За време на ембриолошкиот развој, торакалниот канал е билатерална структура. Ова значи дека може да се појават бројни анатомски варијанти. Нормален топографски тек може да се најде само кај околу 65% од населението. Кај 40% од популацијата, торакалниот канал тече двапати, поретко е повеќекратен. Овие гранки можат да се обединат во форма на плексус, да завршат независно една од друга или да течат заедно за да формираат заеднички канал. Во ретки случаи, горниот дел од торакалниот канал се дели на два мозоци, еден трупец работи како и обично, еден трупец води во десната субклавијална вена. Оваа голема варијабилност 14
го зголемува ризикот од постоперативно истекување на хиле и покрај внимателна дисекција [17,65,81]. Главната цел на лимфниот систем е да ги отстрани протеините и другите супстанции од интерстицијалниот простор кои не можат да се апсорбираат во крвните капилари. Особено, супстанциите апсорбирани во гастроинтестиналниот тракт се важни, особено мастите се транспортираат далеку. Соодветно на тоа, wallsидовите на лимфните капилари се пропустливи за маснотии и протеини. Но, растворите на шеќер и електролити исто така можат да навлезат во wallsидовите на еднослојниот ендотел на лимфните капилари [80]. Сл. 2: Хистологија на лимфните садови (Слика изменета од [85]) Според Шмит и сор. [80] лимфата се состои од интерстицијална течност со просечна содржина на протеини од приближно 20 g/l. Сепак, понекогаш има значителни локални отстапувања од оваа средна вредност во човечкото тело: црн дроб 60 g/l, цревен тракт 30-40 g/l, срце 30 g/l, мускули 20 g/l. Оваа варијабилност може да се објасни со различната пропустливост на крвните капилари. 15-ти
Нивоа на холестерол (> 200 mg/dl) и недостаток на хиломикрони. Во случај на хепатален хилототоракс, изливот што треба да се дупне е трансудат кој обично има пониски нивоа на холестерол (110 mg/dl 200 mg/dl вкупни липиди> 400 mg/dl LDH> 1000 U/l> 700 U/l глукоза 3 g/dl лимфоцити ++ леукоцити> 15000/μl хиломикрони ++ - ph вредност> 7,4 12 атоми на јаглерод) тие се поделени побрзо во цревата или се апсорбираат од цревните епителни клетки без разделување, може да се најдат во крвта како слободни масни киселини или само врзани за албумин циркулираат слободно и се транспортираат директно во црниот дроб преку порталната вена. LCT, сепак, ќе биде во 23
Сл. 6: Алгоритам за третман на секундарниот CTX кај возрасни Ослободување од излив преку TD Effusion 1500 ml/24h Конзервативна основна терапија (14 дена) Ефузија 500 ml/24h Конзервативна терапија Суспензија на CTX Постојаност на диетата CTX MCT Продолжете 1 недела Лимфографија, дијагностички а. интервентно суспендирање на CTX опстојување на CTX продолжена оперативна терапија продолжување на МЦТ диетата за 1 недела суспензија на CTX постојана на CTX (слика мод. н. [9]) 30
1.6 октреотид Нов терапевтски пристап на CTX е лекови на соматостатин или неговиот синтетички аналог октреотид. Овие хормони имаат инхибиторен ефект врз гастроинтестиналниот тракт и ендокриниот систем. Инхибирана е секрецијата на цревните пептиди, што исто така треба да го намали протокот на хиле [66]. Употребата на овие супстанции за третман на хилоторакс е исклучена употреба. Доказите за медицинска терапија со хилоторакс кај возрасни се базираат единствено на индивидуални извештаи за случаи. Не се достапни поголеми анализи на групи или рандомизирани студии со повисок квалитет. 1.6.1 Општ октреотид е цикличен пептид од 8 аминокиселини кој за прв пат се синтетизира околу 1982 година и ја има истата аминокиселна релевантна врска со Phe-Trp-Lys-Thr како и кај природниот соматостатин. Неговото хемиско име е Д-фенилаланил-Л-цистенил-Л-фенилаланил-Д-триптофил-Л-лизил-Л-треонил-N - [(1 R, 2R) -2-хидрокси-1- (хидроксиметил) профил] - Л-цистеин амид цикло (27) дисулфид. Самиот соматостатин е 14 или 28 аминокиселински пептиден хормон што може да се открие и во ЦНС и во гастроентеропанкреатичен систем. 31
Сл. 7: Структурна формула соматостатин (А) и октреотид (Б) А соматостатин Б октреотид (слика бр. [40]) (слика бр. [39]) 1.6.2 Начин на дејство Примарниот ефект на соматостатин е да го инхибира лачењето на Хормон за раст (GH) и тиротропин (TSH) од предната хипофиза, како и од инсулин, глукагон, серотонин, гастрин, секретин, мотилин и други вазоактивни цревни пептиди, на пр. од невроендокрини гастроинтестинални тумори [48]. Октреотидот, како аналог на соматостатин со долго дејство, исто така доведува до намалување на ослободувањето на лимфната течност со прицврстување на рецепторите на соматостатин во лимфното ткиво [86]. Октреотидот се врзува за подвидовите рецептори SSTR2 и SSTR5 со особено висок афинитет. Рецепторите на соматостатин покажуваат дистрибуција специфична за ткивата. Досега нема достапно знаење за клиничката важност за афинитетот на окротиотидот за различните подвидови [27,54]. Покрај тоа, лимфниот проток е индиректно инхибиран од зголемувањето на васкуларниот отпор во спланхничката област и како резултат на намалувањето на гастро-интестиналниот проток на крв. Ова ја зголемува цревната апсорпција од 32
1.6.3 Несакани ефекти Различни несакани ефекти беа утврдени за терапијата со окротиотид. Таб. 5: Несакани ефекти на октреотидната терапија Систем на органи Тематски/кожен гастроинтестинален хепатален ендокрин кардиоваскуларен респираторен хематолошки невролошки други симптоми Болка, печење, црвенило, оток на местото на инјектирање Реакција на преосетливост до анафилакса Привремено опаѓање на косата, црвенило на лицето, треска Апетит Подуеност, дијареја, илеус стеатореја, панкреатит, холециститис, холелитијаза, холестаза, хипербилирубинемија, хепатитис, зголемени трансаминази, хипо-/хипергликемија, хипотироидизам, дехидрираност/задржување на вода со хипонатремија, гинекомастија, хипертенија, хипертензија, хипертензија, Ротација на срцева оска диспнеа тромбоцитопенија замор, несоница главоболка, вртоглавица, страв, конфузија, депресија, болки во грбот, артралгија, мускулни грчеви во рамото и Б. болат 34
Сл. 8: CTX терапија кај деца Дијагноза на хилоторакс Диета без маснотии/МЦТ диета за 1 недела Успешна диета без маснотии вкупно 6 недели од дијагнозата 1x/недела липидна инфузија TPN за 1 недела Успешна диета без маснотии за вкупно 8 недели од дијагнозата 1x/недела липидна инфузија Адјувантна терапија: ТД вшмукување 5 см H 2 O замена на имуноглобулини, ATIII, фибриноген, албумин, електролити, бикарбонатна инфузија со соматостатин 3,5/7/10/12 μg/kg/h (зголемување на дневната доза) Контрола на тироидните хормони TPN Ако после Нема успех 3 дена, заострен во следните 3 дена. Успешна диета без маснотии вкупно 8 недели од дијагностицирањето 1x/недела липидна инфузија Адјувантна терапија: ТД вшмукување 5 cm H 2 O замена на имуноглобулини, ATIII, фибриноген, албумин, електролити, бикарбонат Постојан хилоторакс по 4 недели оперативна интервенција во зависност од AZ Постопост. TPN 2 недели. Диета без маснотии 8 недели по операцијата. (Слика изменета според [15]) 37
Целта на евалуацијата беше 1. Да се прегледа ефикасноста на октреотидот во третманот на возрасни со примарен или секундарен CTX. 2. идентификација на можни несакани ефекти врз основа на познатиот профил на несакани ефекти од педијатрија или одобрените апликации. 39
2 Материјал и методи 2.1 Дизајн на студијата Извршена е ретроспективна анализа на единица центар. 2.2 Група на пациенти Ретроспективно е евидентиран и евалуиран текот на лекувањето на сите пациенти кај кои бил третиран CTX во периодот помеѓу 2000 и 2010 година во Клиниката Шилерхахе, оддел за торакална хирургија. Анализата е одобрена од одговорниот етички комитет на Медицинскиот факултет во Тибинген (глас 268/2010А). 2.3 Собирање на податоци Следниве параметри се евидентирани за секој пациент од медицинската евиденција со цел да се забележат резултатите од терапијата: возраст на третман, пол, висина, тежина (при прием и испуштање), БМИ страна на генезата на хилоторакс: примарна, секундарна основна болест, претпоставена причина за хилоторакс, збир на загуби За торакалната дренажа Времетраење на третманот со торакална дренажа Придржување до диета Времетраење на диетата Тип на интервенција: пункција, поставување дренажа на градите, ДДВ, торакотомија Спецификација на оперативна интервенција 40
Вид на плевродеза: Супрамицин, талк, инсталација на катетер PleurX, плевректомија, термичка плевродеза Терапија со или без октреотид Времетраење на терапијата со октреотид Времетраење на престојот во болница Со цел да се утврди дали се појавиле несакани ефекти како резултат на ОКТ, исто така, беа собрани следниве податоци за секој пациент собрани: датум на работа датум на дијагностицирање CTX почеток на терапија со дијаметар на октреотид *, запек *, гадење, губење на апетит лабораториски вредности на пр. Шеќер во крвта, БГА, вредности на црниот дроб, амилаза, липаза, тотални протеини, албумин, коагулација, ЦРП, леукоцити, електролити, липиди во крвта, вредности на тироидната жлезда, крвен притисок, отчукувања на срцето, промени во ЕКГ * телесна температура, вртоглавица, невролошки симптоми, алергија на вознемиреност, осип, црвенило Промена на лекот за време на терапијата Параметрите обележани со * беа евалуирани само ако симптомите биле третирани во исто време или после тоа. 2.3.1 Изменета оценка на APACHE II За да може да се опише состојбата на индивидуалните пациенти во униформа номенклатура и да може да се снима статистички врз основа на дефинирани вредносни точки, беше користен и изменет систем за бодување на пациенти APACHE II, како што е објаснето подолу, за да се овозможи негова ретроспективна употреба. 41