Паркинсонова болест Терапија во движење PZ - Pharmazeutische Zeitung
Од Хјардис Брикман, Ларс Стенк и Холгер Старк/Паркинсонова болест и денес е неизлечива болест. Новите терапевтски агенси даваат надеж дека пациентите со Паркинсон наскоро не само што ќе можат да се лекуваат подобро симптоматски и да имаат повисок квалитет на живот. Каузален третман дури може да биде можен во иднина.
Паркинсоновиот синдром влијае на повеќе од 5 милиони луѓе ширум светот и е втора најчеста невродегенеративна болест по Алцхајмеровата болест (1). Главната карактеристика на оваа мултифакториелна болест е прогресивната дегенерација на допаминергичните неврони во супстанцијата црна и, следствено, намаленото складирање на допаминергиците и невротрансмисијата. И покрај децениското истражување, причините за зголемената клеточна смрт на овие неврони сè уште не се разјаснети во целост. Различни хипотези се дискутираат и тестираат, меѓу другото, преку развој на лекови.
"ширина =" 240 "висина =" 155 "/>
Намалените изрази на лицето се типични за Паркинсонова болест.
Клиничката слика на Паркинсонова болест се манифестира преку карактеристични кардинални симптоми хипо- и брадикинезија (недостаток на движење, забавеност на движењето), ригидност (мускулна вкочанетост), тремор на одмор (обично еднострани треперења во мирување) и нестабилност на држењето на телото (нестабилност на држењето на телото). Понатаму, може да се појават сензорни, вегетативни, психолошки и когнитивни нарушувања, на пример, нарушувања на мирисот, нарушувања на спиењето и говорни нарушувања, маст за лице, нарушувања на регулацијата на циркулацијата или депресија. Додека моторните потешкотии беа фокусот на терапијата во минатото, бројните други придружни ефекти сега се повеќе во фокусот.
Од дијагностика до терапија
Дијагнозата главно се заснова на анамнеза, клинички тестови и исклучување на други болести. Сигурна дијагностичка мерка е акутниот тест за леводопа или апоморфин, кој ја тестира спонтаната реакција на симптомите на Паркинсон на леводопа или администрација на апоморфин. Ако сè уште има сомнежи, исто така се користат и методи на сликање, како што се СПЕКТ (компјутерска томографија со единечна емисија на фотони), ПЕТ (позитронска емисиона томографија) и DATScan (транспортер на допамин). Овие даваат информации за интегритетот на пресинаптичкиот нигростаријален систем и густината на постсинаптичките рецептори Д2 и допаминските транспортери.
Една задача за следните години е идентификување и квалификација на биомаркерите со анализа на постојните збирки на податоци од претходните студии (2). Зголемената појава на мутирана варијанта на протеинот LRRK2, која е откриена кај популација од 79 пациенти и е во корелација со прогресијата на болеста, може да послужи како дијагностички биомаркер во иднина (3).
Слика 1: Супстанции за гласник и централни цели во терапијата со Паркинсон
Многу лекови за симптоматска терапија
Бидејќи патофизиологијата на Паркинсоновата болест не е разјаснета во целост, достапни се само опции за симптоматски третман што го прават текот на болеста поподнослив за пациентот, но не носат лек (4). По поставувањето на дијагнозата, третманот треба да се започне веднаш во согласност со возраста и симптомите.
За почетна терапија, се препорачуваат леводопа во комбинација со инхибитор на декарбоксилаза, инхибитор на моноамин оксидаза Б (инхибитор на МАО-Б) и агонисти на доргамин не-ергот (Слика 1). Искуството покажа дека агонистите на допамин се посоодветни за помлади пациенти (под 70 години), додека леводопа се препорачува за постари пациенти, а инхибиторите на МАО-Б се препорачуваат за поблаги симптоми. Ако монотерапијата не е доволна, другите лекови може да се комбинираат или дополнат. Инхибитори на катехол-О-метилтрансфераза (инхибитори на COMT), амантадин, антихолинергици и ергот допамин агонисти, како и диетални и физиотерапевтски мерки без лекови.
Во напредната фаза на болеста и по неколку години терапија со леводопа, често се јавуваат дискинезии (неправилни движења), психози и, како резултат на недоволниот капацитет на складирање, силни флуктуации на дејството. Овие долгорочни проблеми и фактот дека не постојат достапни терапии за модифицирање на болести итно, треба да се развијат понатамошни лекови и дозирани форми.
Допаминергична терапија со лекови
Допаминот формиран во организмот од лекот леводопа може да се чува и ослободува во нервни завршетоци во ткивото на супстанцијата црна во раните фази на Паркинсоновата болест. Ова обезбедува стабилна концентрација на синаптички допамин дури и кога паѓа неговата концентрација во крвната плазма. Како што напредува губењето на невроните, така се губи и капацитетот за складирање (5). Додавање на инхибитор на декарбоксилаза, како што е карбидопа, запира леводопа да се метаболизира во периферијата на телото, овозможувајќи повеќе леводопа да влезе во мозокот.
По околу пет до десет години терапија со леводопа, вклучувајќи инхибитор на декарбоксилаза (слика 2), флуктуации во подвижноста на пациентот, вклучително и „замрзнување“, се јавуваат сè почесто. Овие флуктуации е тешко да се контролираат.
Бидејќи допаминот исто така влијае на подвижноста на желудникот, често се појавуваат проблеми со апсорпција. Неодамна, воспоставена е поврзаност помеѓу хеликобактер инфекција кај пациентот и намален внес на леводопа, а со тоа и поголеми флуктуации на дејството.
"ширина =" 260 "висина =" 187 "/>
Овој симптом на Паркинсонова болест е добро познат. Во напредна фаза, мобилноста честопати „замрзнува“.
Развојот на нови дозирани форми ја оптимизира терапијата во двете ситуации не само што дозволува примена на помали дози во стабилна состојба, туку и заобиколување на гастроинтестиналниот премин. Подготовка на капсула (Нумент) е одобрен во Европа како нова перорална дозирна форма за активните состојки леводопа/карбидопа со пулсатилно ослободување. Мултичестичките во капсулата ги ослободуваат лековите во гастроинтестиналниот тракт со повеќе стапки. Некои од лековите се ослободуваат како болус, а остатокот се одложува, така што по првичната врвна концентрација во плазмата, стабилната терапевтска концентрација во плазмата се постигнува по околу еден час и се одржува четири до пет часа. Ова е предност во однос на претходните препарати, кои ги ослободуваат лековите или веднаш или со задоцнување.
Пациентите со напредна Паркинсонова болест претрпеле помалку теренски периоди (фази со намалена подвижност) по земањето на новиот препарат во споредба со препаратите за леводопа/карбидопа со непосредно ослободување. Придобивките од Numient ™ се покажаа и кај пациенти со рано заболување (5).
Агонистите на допамин рецепторите ропинирол и прамипексол се исто така достапни во ретардирана форма (ретард ReQuip-Modutab ® и Sifrol). И двете се таблети со матрица кои ослободуваат активна состојка во текот на 24 часа и затоа пациентот треба да зема само еднаш на ден. Ова има две предности: подобра усогласеност поради поедноставниот режим на дозирање и избегнување на врвовите на концентрацијата и, како резултат, помал потенцијал за несакани ефекти (6, 7). Агонист на допамин рецептори, рогототин е исто така достапен како трансдермален терапевтски систем (ТТС) со дневна примена и континуирани ефективни нивоа (Neupro) (табела).
Леводопа преку пумпа
Како што напредува болеста, орално земање лекови може да стане потешко. Во 2004 година, друга форма на лек во комбинација со леводопа/карбидопа беше одобрена во Европската унија (Duodopa). Тоа е пумпа која користи сонда за континуирано испорачување на гел кој содржи мешавина од леводопа и карбидопа во дуоденумот на пациентот.
Пациентот носи пумпа на нивното тело. Секој ден мора да се става нова касета со гелот што ја содржи активната состојка. Системот испорачува мала доза на леводопа/карбидопа во тенкото црево околу еднаш во минута. Duodopa ® е индициран за напредна Паркинсонова болест со сериозни флуктуации во движењето и дискинезија кои не можат да се лекуваат на задоволително ниво со други терапевтски агенси (8).
Модулатори на метаболизмот на допамин
Во 2015 година, активната состојка сафинамид беше одобрена под трговското име Xadago ® (Слика 3). Од една страна, ова го инхибира МАО-Б, со што се зголемуваат нивоата на допамин, и од друга страна, се модулира ослободувањето на глутамат преку блокада на зависни од напон канали натриум + и калциум 2+.
За разлика од неповратните инхибитори на МАО-Б селегилин и расагилин, кои се одобрени подолго време, сафинамидот има остаток од аланин наместо остаток од пропаргил. Како резултат на оваа модификација, сафинамидот се врзува реверзибилно на МАО-Б, а не ковалентно. Затоа, пациентите кои земаат сафинамид не мора да следат диета со низок тирамин бидејќи се под неповратни инхибитори на МАО-Б. Потенцијалот за интеракција со други лекови е помал. Релативниот вишок глутамат кај пациенти со Паркинсон е делумно одговорен за моторните компликации. Поради модулацијата на ослободување на глумат, сафинамид особено се препорачува како комедијација за пациенти со флуктуации во мобилноста, надвор од времето и дискинезија (9).
Опикапон, одобрен како Ongentys ® во јули 2016 година, исто така, интервенира во метаболизмот на ослободениот допамин (Слика 3). Тоа е многу потентен инхибитор на COMT, без токсични ефекти врз клетките, што се зема како додаток на леводопа. Досега беа достапни само ентакапон со помала моќност и толкапон, што може да предизвика дисфункција на црниот дроб. Поради неговиот висок афинитет за врзување во под-пикомоларниот опсег и бавната дисоцијација на комплексот лиганд-ензим, пациентот треба да зема опикапон само еднаш на ден. Во студијата во фаза III, тоа значително ја зголеми биорасположивоста и клиничките ефекти на леводопа во споредба со плацебо (10).
Табела: Фази на клинички развој на избрани лекови; Активните супстанции кои не се одобрени во Германија се во загради.
| мобилен | Аген-антигени на ГДНФ-α-синуклеин | Клетки кои произведуваат невротрофин GAD вектор Вектор ААВ-НРТН | ||
| допаминергични | ДОПА лепенка пумпа * Леводопа Инхалатор * | Континуирана инфузија на апоморфин * | Сафинамид Пирибедил Опикапон Галенични формулации: продолжено ослободување * ТТС * цревна пумпа * | |
| не допаминергични | Ганглиозиди ГМ1 Нилотиниб Фенил бутират Интраназален глутатион * | Дипрагларант Реламорелин Врзивна низа на моторниот невротрофен фактор ватикинон Никотин ТТС * | Тозаденант Питолисант Давунетит Зонисамид Исрадипин Инозин | (Пимавансерин) (Дроксидопа) (Елтопразин) (Истрадефилин) |
*) нови галенски формулации на активни состојки
Допаминергици во цевководот
Некои препарати од допаминергичната терапевтска линија се во клинички развој. Фокусот е особено на не-оралните формулации на познати активни состојки и на новите лекови (табела).
Со пумпата DOPA-Patch, леводопа и карбидопа се ослободуваат поткожно преку малтер за еднократна употреба без цевки. Оваа форма на администрација го заобиколува гастроинтестиналниот премин и обезбедува постојани концентрации на лекови во крвната плазма. Таа е наменета за пациенти со напредна Паркинсонова болест кои доживуваат флуктуации при земање на орална леводопа. Во споредба со пумпата леводопа-карбидопа, таа е помалку инвазивна мерка за која не е потребна хируршка интервенција. Досега успешно е завршена студија за мешана фаза I/II со гипс пумпа (11).
"ширина =" 260 "висина =" 178 "/>
Физиотерапијата е суштински дел од терапијата со Паркинсон.
Доколку има исклучени фази за време на терапијата со леводопа, CVT-301, форма на инхалиран лек, има за цел брзо зголемување на нивото на леводопа. Инхалаторот за прав се активира од инспираторниот проток на воздух на пациентот. Затоа, не е неопходна координација помеѓу активирање на уредот и вдишување, што честопати е поврзано со тешкотии, особено кај пациенти со Паркинсон. Подготовката беше тестирана на пациенти кои примале леводопа орално. Применуваат за време на исклучена фаза, CVT-301 ги подобри моторичките способности на пациентите подобро од плацебо. Тоа е во фаза II на клиничко тестирање (12).
Исто така, во нова формулација, апоморфинот, најстариот агонист на рецептори на допамин, е во фаза III клиничко тестирање. Тој е многу потентен и може да ги олесни симптомите на Паркинсон во слична мера како леводопа. Сепак, неговиот краток полуживот и еметскиот ефект го отежнуваат користењето. Континуирана поткожна инфузија на апоморфин има за цел да ги заобиколи овие проблеми. Бидејќи оралната монотерапија со апоморфин бара високи дози со голем потенцијал за несакани ефекти, инфузијата првично се спроведува покрај оралната терапија со леводопа.
Пред да започнете со континуирана инфузија на апоморфин, другите агонисти на допамин рецептори се прекинуваат и се администрира антагонист на допамин рецепторот, домперидон, за да се спротивстави на гадењето и повраќањето. Стапката на инфузија полека се зголемува за време на терапијата, додека дозата на леводопа се намалува истовремено.
Така, апоморфинската континуирана инфузија е насочена кон пациенти со дискинезија и покрај добар одговор на леводопа (13).
Недопаминергични лекови
Бидејќи Паркинсоновата болест е сфатена како мултифакторна болест и некои допаминергични опции станаа достапни, истражувањата сè повеќе се оддалечуваат од чисто допаминергиската терапија. Целта сега е да се поправи нерамнотежата во невротрансмисијата. Пимавансерин (Нуплазид ®) и Елтопразин претставуваат пристап базиран на серотонин (Слика 4).
Пимавансерин е селективен инверзен агонист на рецепторот 5-HT2A. Од април 2016 година, лекот е одобрен од американската ФДА за третман на психоза на Паркинсон, кој се јавува кај 40 проценти од пациентите (14). Досега, пациентите главно беа третирани со клозапин и кветиапин, кои исто така имаат антагонистички ефект врз рецепторот 5-HT2A, но исто така ги влошуваат моторните симптоми на пациентите со блокирање на различни рецептори на допамин. Клозапинот исто така носи ризик од агранулоцитоза.
"ширина =" 180 "висина =" 270 "/>
Дроксидопа е одобрена во САД за третман на неврогена ортостатска хипотензија. Може да го зголеми крвниот притисок и да ги намали падовите.
Клиничките студии во фаза III покажаа дека пимавансерин не само што значително ги подобри халуцинациите, квалитетот на сонот и дневната будност во споредба со плацебо, туку исто така го намали стресот на старателите и има прифатлив безбедносен профил. Најчестите несакани ефекти биле сонливост, едем и зголемување на концентрацијата на азот во уреа во крвта. Покрај тоа, забележано е мало зголемување на времето на QT. Во моментов се во тек понатамошни долгорочни студии и студии за ефикасноста на пимавансерин кај Алцхајмеровата психоза и шизофренија (15).
Во 2016 година, Елтопразин доби статус на лекови без родители од ФДА. Интервенира и во серотонергичниот систем. Агонистот на рецептори 5-HT1A/1B и антагонист на рецептори на 5-HT2C ги намалија дискинезиите предизвикани од леводопа (LID) во неколку студии во фаза II и имаа добар безбедносен профил. Лекот првично развиен за агресивна терапија се испитува и кај пациенти со Алцхајмерова болест и АДХД (16, 17).
Пирибедил (Клариум ®), кој е достапен за третман на идиопатски Паркинсонов синдром од 2007 година, исто така, покажува слаб агонизам кај рецепторот 5-HT1A. Неговиот ефект е главно посредуван од делумниот агонизам кај рецепторот D2 и D3 и антагонизмот кај α2 рецепторот. Поради специјалниот профил на рецептори, покрај допаминергичното дејство, пирибедил има позитивно влијание врз дневната будност, моторните вештини и невропсихијатриските симптоми преку симпатомиметичкиот ефект (13).
Страдањето предизвикано од холинергичните несакани ефекти на Паркинсоновиот синдром, исто така, го оправдува повторното разгледување на одобрувањето на Дроксидопа во САД (Northera). Слично како леводопа кај допамин, дроксидопа се метаболизира со допа декарбоксилаза во норадреналин по орална администрација и, исто така, има симпатомиметички ефект (Слика 4) (Слика 4) (18). Тој е на пазарот во Јапонија за третман на ортостатска дисрегулација од 1989 година, доби статус на сирачиња од ФДУ во 2007 година и е одобрен во САД за третман на неврогена ортостатска хипотензија од 2014 година. Ова е чест проблем кај пациенти со невродегенеративни болести и го ограничува квалитетот на животот како резултат на вртоглавица и синкопа (19). Во студиите во фаза III, дроксидопа беше во можност да го зголеми крвниот притисок и да ги намали падовите.
Антагонистот на рецепторите А2А, истрадефилин е на пазарот во Јапонија од мај 2013 година (слика 4). Аденозин А2А рецептори се повеќе се наоѓаат во нигростриатумот како рецептори хетеромери со рецептори на допамин Д2. Антагонизирање на рецепторот А2А ја активира сигналната патека на допамин Д2 рецепторот и со тоа се зголемува допаминергичната невротрансмисија. За разлика од јапонските власти, ЕМА и ФДА сметаат дека клиничката ефикасност сè уште не е доволно докажана и повикуваат на понатамошни студии (1). Другите лекови од оваа класа, како што е тозаденантот опишан подолу, се во клинички развој.