Патогенезата на безалкохолниот стеатохепатитис (NASH) и рационални концепти
1 Од Клиниката за интерна медицина II Универзитетска болница во Сар, Хомбург/директор на Саар, проф. медицински Ламерт Безалкохолниот стеатохепатитис (НАШ): Концепти за патогенеза и рационален третман Дисертација за добивање на доктор на медицина на Медицинскиот факултет на Универзитетот во Сар 2016 претставена од Junунко Клара Хуеберс родена во Кви Вариес/Саар
3 Содржина Содржина Кратенки Страна IV 1. Краток преглед 1 Апстракт на англиски јазик 2. 2. Вовед Теориите НАСХ синдром за потеклото на дијагнозата на отпорност на инсулин и преваленца на НАС Пристапи на тековниот третман Диференцијација од ранливоста на наследна хемохроматоза на хепатоцитите што доведуваат до ензими и биомаркулери каузулации и одбрана Разлики помеѓу НАС и хемохроматоза Влијание на липидната пероксидација Цели и прашања на оваа работа Материјал и методологија 3.1 Население на пациент Набvationудување на случај на примерен пациент со НАС Методи на испитување Набvationудување на случај при употреба на УДЦ Наб Caseудување на случај за време на терапија со крварење Лабораториски анализи Учесни лаборатории Определување на хематокрит Определување на трансаминаза 18 I
4 мерења на гликоза во крвта тест за толеранција на глукоза стапка на седиментација на еритроцити анализа на откривање на скриена крв нормален опсег на лабораториски параметри флеботомија цитолошки прегледи општи податоци за пациенти сонографски методи статистички методи анализа на резултати на пациенти со замастен црн дроб и замастен црн дроб проценка на родова возраст и родова проценка на третманот на пациент со необезбедена липидна споредба Пациенти со UDC и крварење Претходен период Употреба на UDC терапија со крварење ОГТ тестови и определување на инсулин Следни проверки Биопсии на црниот дроб Сонографски наоди Ефекти на UDC и крвопролевање кај пациенти без ефект на NASH UDC во долготрајна студија Постојана терапија со крвопролевање Корелација помеѓу ензимите на црниот дроб и параметрите на метаболизмот на железо 42 II
6 5.20 Ironелезо во метаболички транзит Проблеми со толкувањето на серумскиот феритин Препораки за потврдување на дијагнозата и третманот на НАСХ врз основа на резултатите од оваа работа Изгледи за понатамошниот развој Библиографија Објавување на делумни резултати од оваа работа Признание Прилог 88 IV
7 кратенки: AA AP ASH Bili BMI BSG Bz C 282 Y CK-18 CYP DFO EDTA ELISA F FO GGT GOT GPT Hb HbA 1 c HCC HDL HH Hkt hms HOMA IR IR LDH LDL MCL MS NAFLD NASH атомска апсорпција спектрометрија алкатоличен течност алкатоличен течност абсолатичен течност абсолатичен абсолатичен течност абсолатичен абсолатичен фоспат Маса означувач на еритроцитите седиментација крв шеќер мутација во HFE синтеза Cytokeratin маркер цитохром P систем десфериоксамин етилендиаминтетраоцетна киселина ензимски поврзана immunassay феритин фериоксамин гама глутамил транспептидаза глутамат оксалат трансаминаза глутамат пируват трансаминаза, hemoglobaemine, glucedosylated хепатална синдром, heprotomae, липом, lipomochromatic, lipomolytic, и на црниот дроб, карцином, црниот дроб, офталмолошки, карцином, липом, и хепатална индекс, високо-црниот дроб, OEM, glucedosylated синдром, heprotomae, glucedosylated Отпорност на инсулин Лактат дехидрогеназа Липопротеин со мала густина Медиоклавикуларна линија Метаболичен синдром Безалкохолно заболување на замастен црн дроб Безалкохолен стеатохепатит V
8 NID во близина на недостаток на железо OGTT Орален тест за толеранција на гликоза P Значење RE Ретикулоендотелијален систем РНК Рибонуклеинска киселина ROS Реактивни видови кислород SDM Стандардна девијација на просечната SeF серумски феритин SEM Стандардна грешка на просечната st за рецептори на tfrin трансфер TFR1 рецептори рецептори 1 TFR2 cerium т-тест Студентски тест UDC/UDCA Урсодеоксихолична киселина ЦНС Централен нервен систем VI
23 (UDC) за да провери дали има релевантни параметри на метаболизмот на железо и маснотии. 6. Кај испитано лице со селективно зголемена активност на ензимите на црниот дроб GGT како резултат на постојана потрошувачка на алкохол, давање на крв треба да се спроведува за подолги временски периоди. Соодветните лабораториски податоци за метаболизмот на железо, како и избраните вредности на црниот дроб треба да се следат во крвта за време на терапијата со флеботомија. 7. Резултатите од овие испитувања треба критички да се споредат со претходните идеи за генезата и терапијата на синдромот НАШ. Резултатите од оваа дисертација треба да послужат за формулирање на разумни предлози за подобрување на дијагнозата и терапијата на синдромот НАШ и здравствените нарушувања поврзани со овој синдром. 15-ти
36 Сл. 1. Избрани лабораториски параметри од Табела 4 во графички приказ (средни вредности ± СДМ). 28
42 Сл.3б. Временски тек на вредностите на GPT () и GGT (), серумско железо () и серумски феритин () и хематокрит () со дневна орална администрација на урсодеоксихолична киселина (UDC) во доза од 2 g на ден кај пациент со потврден НАСХ синдром. Сл. 3в. Ефекти на повторуваната терапија со крварење врз нивото на GPT () и GGT (), серумско железо (), серумски феритин () и хематокрит () кај пациент со потврден НАСХ синдром. 34
45 4а) 4б) 4в) 4г) Сл. 4. Определување на гликоза во крвта () и инсулин () при тестирање на толеранција на гликоза во усната шуплина (OGTT): OGTT пред (а), за време на (б) и (в) и по терапија со крварење ( г) Со оваа терапија, вредностите на Hkt кај пациентот со НАС се намалија од 58% на 38%. 37
51 5a) 5b) 5c) Сл. 5. UDC ефект кај пациенти со хиперхолестеролемија: 5a) феритин, 5b) Hkt () и SeFe (), 5c) холестерол. 43
52 6a) 6c) 6b) Сл. 6. Ефект на крвопролевање врз заболување на црниот дроб поврзан со алкохол: Тек на вредностите на Hct, серумски феритин и GPT за време на флеботомијата (стрелките), како и во периодот пред и после наб obserудување. 44
53 Сл. 7. Вредности на GGT во однос на серумскиот феритин. Кривата беше одредена со приближување на полиномот. за време на флеботомија по терапија со флеботомија Сл. 8. Однос помеѓу вредноста на хематокрит и ГГТ за време на терапија со флеботомија (горна права линија) и во периодот по прекин на флеботомијата (долна права линија). Податоците се добиени од испитувано лице со алкохолно зголемување на трансаминазите. Постои многу добра (линеарна) корелација помеѓу двете права со r вредности> 0,85. Двете права се движат паралелно (p = 0,01). 45
54 Сл. 9. Зависност на плазматските активности на црниот дроб ензим GGT од серумско железо. Концентрацијата на серумско железо за време на третманот со флеботомија на пациент со хронична злоупотреба на алкохол може да се намали со флеботомија од почетна вредност од 190 μg/dl на вредности во долниот нормален опсег. Хиперболичката крива е утврдена од необработените податоци со GraphPad призма софтвер. Сл. 10. Кумулативна репрезентација на влијанието на терапијата со крварење врз понискиот хематокрит врз серумскиот феритин () и врз активноста на ГПТ (). Вредностите се собрани од податоците што водат до Слика 6 и се сумираат статистички како криви. 46
62 CH 3 Сл. 11. Структурна формула на епимерот на урсодеоксихолична киселина (UDC) што се користи овде. Својства: Урсодеоксихоличната киселина (UDC) е бело-жолтеникава кристална супстанција. Содржи% 3-α-7-β-дихидрокси-5-β-холан-24-киселина (C 24, H40; O4) врз основа на исушената супстанција. Молекуларна тежина: 392,6. Растворлив во метанол, етанол и оцетна киселина. Практично нерастворлив во вода. pk вредност 5. Урсодеоксихлозичната киселина е релативно нечувствителна на влијанието на кислородот, светлината, влагата и високите температури. 5.8 Други механизми на дејство на UDC Покрај можноста на урсодеоксихоличната киселина да ги намали нивоата на феритин во серумот кај пациенти со NASH, што беше прикажано за прв пат во оваа работа, за UDC се дискутираат разни други механизми на дејствување кои можат поволно да влијаат на симптомите на NASH. Овие вклучуваат антиоксидантни ефекти, антифиброзни ефекти, антиинфламаторни ефекти и промовирачки ефект врз регенерацијата на клетките на црниот дроб (Таб. 7). Исто така, се дискутира за терапевтски значајно влијание на UDC врз ензимите на метаболизмот на хепаталните липиди со намалување на серумскиот холестерол. Табела 7: Преглед на можни механизми на дејство на урсодеоксихолична киселина (UDC). Антивоспалително вазоактивно 54
71 Шема 1. Патофизиолошки процеси за време на генезата на NASH и нејзината прогресија во цироза на црниот дроб. (cf Finch and Huebers p. 91) 5.18 Споредба на NASH и хемохроматоза Терапија со крварење за хемохроматоза Најважната мерка во третманот со HH е отстранување на вишокот и токсично железо од телото. Ова се постигнува лесно и ефтино со терапија со крварење. Понекогаш оваа терапија треба да се спроведува цел живот. Со познавање на вредноста на хематокритот и извлечените количини на крв, загубата на железо во преоптовареното железо тело предизвикано од флеботомија може да се балансира многу прецизно. Крварење и параметри на метаболизмот на железо Во самото тело, успехот на флеботомијата е забележан според параметрите на метаболизмот на железото. Покрај едноставната вредност на хематокрит, определувањата на серумското железо, серумскиот трансферин и серумскиот феритин се користат за контрола на 63
76 Сл. 12. Шематски приказ на внатрешниот метаболизам на железо, вклучувајќи појава на мала молекуларна тежина, каталитички активно железо (железо при транзит). Ова може да се спротивстави на специфични хелатни агенси за тривалентно железо како што е ДФО. За време на оваа реакција, се формира фериоксамин (FO). Ако хепатоцитите се изложени на железо, FO се излачува со измет. Од друга страна, железо што може да се излачи од ретикулоендотелијалниот систем, се појавува во урината. Овој тест овозможува делумно отстранување на каталитички активното железо формирано во хепатоцитите со соодветно времетраење на терапијата. Сепак, терапијата со крварење побрзо доведува до успех. Доколку има воспаление, ретикулоендотелниот (РЕ) систем ослободува помалку железо во молекулата на трансферин во плазмата (блок РЕ со инфективна анемија). Ако воспалението опстојува, може да се појави благ преоптоварување на железо во системот RE. Сепак, овој факт не е од токсична природа и затоа значително се разликува од преоптоварувањето со железо на хепатоцитите. Откако ќе престане воспалението, блокот РЕ брзо се крева. (сп. Финч на ал. стр. 91) 68
77 Сл. 13. Структура на фериоксамин (FO) во рамна претстава. Сл. 14. Карактеристики на ароматичните соединенија што се врзуваат за железо. а) Аналози на 2,3 дихироксибензоева киселина. Овие имаат способност да врзуваат тривалентно железо. Комплексите формирани се често длабоко сини и биле користени за правење мастила. Важни структурни карактеристики за врзување на железо се хидроксилните и корбоксилните групи, кои можат стабилно да го врзат тривалентното железо во форма на хелатни комплекси во форма на прстен. 69