PDF 47
Краток опис
1 1 47. Рак на дебелото црево - епидемиологија - природна историја - ТНМ и хистопатолошка класификација, - симптоматологија, -.
Опис
епидемиологија природна историја ТНМ и хистопатолошка класификација, симптоматологија, дијагноза еволуција терапевтска индикација главни комбинации на хемотерапија
Не Не Не Не Не N1 N1 N2 Секое Н.
Мо Мо Мо Мо Мо Мо Мо М1
5-годишно преживување (%) Изменет Astler-Coller - 100 A 93,2 B1 B2 84,7 B3 72,2 C1 83,4-59,8 C2/C3 64,1-42,0 C1/C2/C3 44,3-27,3 D 8,1
* Војводи Б фаза е составена од 2 прогностички подгрупи: подобра (T3NoMo) и помалку поволна (T4NoMo)
Табела 1. Класификација на TNM 2002 година
TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Секое T било N M1
Фаза 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV
Екстензивен карцином in situ Слузница или субмукоза Muscularis propria Подземно/опасно ткиво Перфорација на висцералниот перитонеум или инвазија на други органи
ПРИНЦИПИ НА ТРЕТМАН ЛОКО-РЕГИОНАЛЕН Третман: ХИРУРГИЈА
Хируршката интервенција е главниот терапевтски модалитет кај карцином на дебело црево. • Радикалноста на хируршката интервенција подразбира широка ексцизија на цревниот сегмент погодена од туморот и лимфниот дренажен сегмент; добивањето на проксимални, дистални и странични слободни рабови е од огромно значење. Ресектабилноста на карциномите на дебелото црево надминува 90%, само 2-7% од случаите се неоперативни. Периоперативна смртност варира помеѓу 3-10%, надминувајќи 15% само во абдомино-карлична ресекција.
• Видот на оперативна интервенција е условен од локацијата, големината, проширувањето на туморот и општата состојба на пациентот и може да се состои од колектомија (десно/попречно/средно/лево) или сигмоидна ресекција. • Бројот на ресецирани лимфни јазли и нивниот хистолошки преглед е многу важен за точното стадирање. • Палијативна хирургија (за симптоми како што се акутна опструкција или постојано крварење) вклучува колостома или дури и ресекција на метастатската болест. Хепатална метастазектомија е поврзана со смртност (10 см), присуство на повеќе метастази или вредности на ЦЕА> 200 mg/ml [10].
ЛОКО-РЕГИОНАЛЕН ТРЕТМАН: РАДИОТЕРАПИЈА
Нема достапни податоци од рандомизирани испитувања за поддршка на употребата на радиотерапија (РТ) во третманот на карциноми на дебело црево. • Постоперативна РТ (DT 45 Gy, 1,8 Gy/ден) се тестира кај пациенти со ризик од повторна појава: ♦ во фаза Б 3 - со продолжување на целиот wallид на колика, со адхезија или инвазија на соседните структури и негативни ганглии ♦ во фаза Ц 3 - како во фаза Б 3, но со позитивни регионални лимфни јазли ♦ во случај на суперинфицирани или фистулирани тумори ♦ во случај на преостаната болест по нецелосна ексцизија [1]
Во овие подгрупи на пациенти, РТ може да ја подобри локалната контрола и опстанокот без болести. Комбинацијата на хемотерапија (5флуороурацил со фолна киселина) е обид да се подобрат терапевтските резултати. СИСТЕМСКИ ТРЕТМАН: ХЕМОТЕРАПИЈА
Адјувантна хемотерапија Третманот на карциноми на дебело црево постигна значителен напредок во последните 10-15 години. Врз основа на тековните студии, може да се извлечат следниве заклучоци во врска со адјувантна хемотерапија (CHT): • Адјувантен CHT за 6 месеци во фаза III (Војводи Ц) ја намалува стапката на повторување (63% наспроти 58%) и го подобрува ризикот од смрт со 25-30%, и апсолутно преживување од 10-15%. Или режимот што се користи обезбедува еквивалентни резултати. • Вредноста на адјувантот CHT во фаза II (Војводи Б) сè уште не е сигурна; оваа опција може разумно да им се понуди на млади, информирани пациенти со карактеристики на висок ризик: В.
♦ добро воспоставена - почеток со интестинална оклузија - перфорација на цревниот wallид - адхезија на туморот ♦ помалку сигурна - помалку диференцирани тумори - венска/лимфна/периневрална инвазија - зголемени предоперативни вредности на AFP [10]
• Препорачаниот третман во овие случаи би бил 5-FU/AF (добро толериран, со минимални несакани ефекти), но терапевтската придобивка е мала (подобрување на преживувањето од 3-4%) • Комбинацијата на 5-FU со левамизол во моментов е од историско значење (постигнува 41% намалување на стапките на рецидивизам и 33% вкупна смртност) [11,12].
• Администрација на 5-FU со фолна киселина (леуковорин, AF) за 6 месеци е еквивалентно на администрација за 12 месеци. • Комбинацијата на 5-FU со ниски дози на AF (20 mg/m²) е еквивалентна на администрација на високи дози (200-500 mg/m2) на AF. • Нема разлики помеѓу моментално прифатените режими на адјуванс: администрација на 5-FU на 1-5 дена, 6 циклуси на секои 4-5 недели, со AF со ниски дози, во споредба со неделна администрација на 5-FU x 6, по 4 циклуси 8 недели со AF со високи дози. Профилот на токсичност на овие режими се разликува (миелосупресија и орален мукозитис се почести со клиничкиот протокол Мајо, додека дијарејата е потешка на неделна основа) (Табела 10). • Новите цитостатици, активни кај напредните карциноми на дебелото црево (оксалиплатин, иринотекан, тегафур [UFT], капецитабин), веројатно имаат вредност како дополнителна терапија, но тоа сè уште не е докажано во клиничките испитувања [13].
♦ Оксалиплатин носи апсолутна корист од ризик од 4%, по цена на реверзибилна невролошка токсичност. ♦ Иринотекан го подобрува интервалот на преживување без болести (DFS) во стадиум III на карцином на дебело црево ♦ Орални флуоропиримидини покажуваат активност слична на интравенска терапија. Како адјуванс, капецитабинот не резултира во инфериорни резултати во однос на ниски дози 5-FU/AF, станувајќи алтернатива кај пациенти кои најверојатно нема да толерираат 5-FU, AF и оксалиплатин. ♦ Комбинацијата на иринотекан, 5-флуороурацил, леуковорин (IFL) администрирана кај адјувантни пациенти со рак на дебелото црево во фаза III не го подобрува целокупното преживување (ОС) или преживување без болести (ДФС), но ја зголемува токсичноста (вклучително и смртоносна) во споредба со третманот адјуванс со 5-FU/AF (CALGB 89803 - рандомизирана студија во фаза III, 1264 пациенти - покажа дека напредокот кај метастатскиот карцином не мора да се најде во адјувантна терапија).
Табела 10. АДУВАНТНИ CHT ПРОТОКОЛИ ВО РАК НА КОЛОН Клиника Mayo (Poon MA et al, J Clin Oncol 1989) Фолинска киселина 20 mg/m2 I.V. (болус, 10´ пред 5-FU) 5-флуороурацил 425 mg/m2/ден I.V. (болус) Повторувајте на секои 4 недели (6 циклуси).
Roswell Park (Wolmark N et al, J Clin Oncol 1993) Фолна киселина 500 mg/m² I.V. (2 часа инфузија) 5-флуороурацил 500 mg/m² I.V. (болус 1 час, по AF) Повторувајте на секои 8 недели (4 циклуси).
денови 1,8,15,22,29,36 дена 1,8,15,22,29,36
FLOX (Wolmark N et al, J Clin Oncol 2005) Фолна киселина 500mg/m2 I.V. 5-флуороурацил 500 mg/m2 I.V. (болус) 2 Оксалиплатин 85 mg/m I.V. Повторувајте на секои 8 недели (3 циклуси).
денови 1,8,15,22,29,36 дена 1,8,15,22,29,36 дена 1,15,29
Xel (Twtiles C et al, N Engl J Med 2005) Капецитабин 1250 mg/m2 x 2/ден П.О. Повторувајте на секои 3 недели (8 циклуси).
FOLFOX4 (Andre T et al, N Engl J Med 2004) Оксалиплатин 85 mg/m2 I.V. (инфузија 2 ч) Фолна киселина 200 mg/m2 I.V. (истовремено со оксалиплатин) 2 5-флуороурацил 400 mg/m I.V. (болус 2-4 ’) 600 мг/м2 I.V. (инфузија 22 ч) Повторувајте на секои 2 недели (12 циклуси).
ден 1 ден 1 дена 1-2 дена 1-2
Адјувантна локо-регионална хемотерапија • Интра-туморската администрација на 5-FU не се покажа како особено ефикасна • 5-FU може да се администрира интра-портал Д.
♦ Тејлор и сор. (1985) објавија значително намалување на бројот на метастази во црниот дроб и зголемување на преживувањето по континуирана портална инфузија со 5-FU (1 g/ден, 7 дена) (244 пациенти). Други 3 студии (> 1500 пациенти) не постигнаа значителни резултати [16].
подобрување на опстанокот; секундарната токсичност е значителна и може да ја загрози палијативната цел на третманот. ♦ Комбинацијата на 5-FU, AF, иринотекан резултира со RR од 35-45%, 7-месечно преживување без прогресија и се покажа дека го подобрува целокупното преживување (само во студии во фаза II), со тешка токсичност (дијареја IV степен и неутропенија).
Табела 11. АКТУЕЛНО ПРЕПОРАЧАНИ ПРОТОКОЛИ ЗА ХЕМОТЕРАПИЈА ВО МЕТАСТАТИЧКИ РЦЦ Де Грамонт Фолна киселина 200 mg/m² 5-FU 400 mg/m² 5-FU 600 mg/m² Повторувајте на секои 2 недели.
iv (инфузија 2 часа) И.В. (болус) И.В. (инфузија 46 ч)
денови 1,2 дена 1-2 дена 1-2
Зголемен RR (32,6 наспроти 14,4%), подолг DFS (27,6 месеци наспроти 14,4 месеци), но непроменет ОС во споредба со 5-FU.
Розвел Парк (види Табела 10) Се дава сè додека болеста не напредува или токсичноста не стане толерантна. Клиника Мајо (види Табела 10) Администрирајте како адјуванс, или со 5-FU дози од 370 mg/m²/недела И.В., 30 недели. 5-FU монотерапија (континуирана инфузија) 5-FU 750 mg/m² I.V. (континуирана инфузија) 5-FU 2600 mg/m² I.V. (континуирана инфузија 24 часа) или 5-FU 50-300 mg/m² I.V. (континуирана инфузија 24 часа)
денови 1-7,22-29,34-41. или денови 1,8,15,22,29.
Монотерапија со иринотекан Иринотекан 125 mg/m² Повторувајте на секои 6 недели.
IFL (Салц) Иринотекан 125 mg/m² Леуковорин 20 mg/m² 5-FU 400-500 mg/m² Повторувајте на секои 6-8 недели.
iv (инфузија 90´) И.В. (болус) И.В. (Болус)
денови 1,8,15,22 (, 29,36) денови 1,8,15,22 (, 29,36) денови 1,8,15,22 (, 29,36)
* Се администрира континуирано до знаци на токсичност (мукозитис, еритодизестезија, дијареја) или 4 недели, проследено со еднонеделна пауза.
Зголемен RR (49% наспроти 31%), подолг просек на преживување (7,0 наспроти 4,3 месеци), подолг оперативен систем (17,4 наспроти 14,1 месеци) во споредба со 5-FU/AF.
FOLFIRI Irinotecan Leucovorin 5-FU
180 mg/m² 200 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Повторувајте на секои 2 недели. FOLFOX4 Оксалиплатин
iv (инфузија 90´) И.В. (инфузија 2 ч) И.В. (болус) И.В. (континуирана инфузија 46 ч)
ден 1 ден 1 ден 1 ден 1-2
200 mg/m I.V. (инфузија 120´) дена 1-2 400 mg/m² I.V. (болус) 1-2 дена, а потоа 600 mg/m² I.V. (континуирана инфузија 22h) дена 1-2 Повторувајте на секои 2 недели. * Леуковорин може да се администрира истовремено со оксалиплатин, но поради некомпатибилноста на последниот со солен раствор, обата ќе се комбинираат во 5% гликозен серум.
FOLFOX6 Оксалиплатин Леуковорин 5-FU
100 mg/m² 400 mg/m² 400 mg/m² 2400-3000 mg/m² Повторувајте на секои 2 недели.
iv (инфузија 2 ч) И.В. (инфузија 2 ч) И.В. (болус) И.В. (инфузија 46 ч)
ден 1 ден 1 ден 1 ден 1-2
Монотерапија со капецитабин Капецитабин 2000-2500 mg/m² P.O. (2 дози на ден) Повторувајте на секои 3 недели.
CAPOX (XELOX) Оксалиплатин 130 mg/m² Капецитабин 2000 mg/м2 Повторувајте на секои 3 недели.
UFT + AF UFT * 100 mg/m² Фолинска киселина 30 mg/m² Повторувајте на секои 5 недели.
П.О. (3 дози на ден) П.О. (3 места/ден)
Пониски дози се претпочитаат поради присутна секундарна токсичност (еритродестезија и мукозитис), иако ограничени.
* Дозата на UFT се однесува на компонентата тегафур (Д максимум 600 мг/ден).
IROX Оксалиплатин 85 mg/m² I.V. (инфузија 2 ч) Иринотекан 80 (200 мг)/м² I.V. (инфузија 30) Повторувајте на секои 4 недели (со G-CSF).
АИО Иринотекан 80-100 mg/m² Леуковорин 500 mg/m² 5-FU 2300 mg/m² Повторувајте на секои 6-8 недели.
iv (инфузија 90´) И.В. (инфузија 2 ч) И.В. (24 часа инфузија)
денови 1,8,15,22 (, 29,36) денови 1,8,15,22 (, 29,36) денови 1,8,15,22 (, 29,36)
iv (инфузија 2 ч) И.В. (инфузија 2 ч) И.В. (болус) И.В. (инфузија 22 ч)
ден 1 дена 1-2 дена 1-2 дена 1-2
Дуилард Иринотекан Леуковорин 5-ФУ
180 mg/m2 200 mg/m2 400 mg/m2 600 mg/m2 Повторувајте на секои 2 недели.
5-FU/LV + бевацизумаб Фолна киселина 500mg/m2 I.V. денови 1,8,15,22,29,36 5-Флуороурацил 500 mg/m2 I.V. (болус) денови 1,8,15,22,29,36 Бевацизумаб 5 мг/кг И.В. (90 'инфузија) дена 1,15,29 Повторувајте неделно до 6-та недела, а потоа (од 43-тиот ден) на секои 2 недели.
СИСТЕМСКИ ТРЕТМАН: НОВИ ТЕРАПИИ
Во последниве години, нови „паметни“ молекули се додадени на терапевтскиот арсенал што се користи во карциноми на дебело црево; некои од нив веќе се покажаа корисни во третманот на метастатски РКЦ. • Цетуксимаб е химерично антитело насочено кон рецепторот на епидермалниот фактор на раст (EGFR), активен во метастатските РЦЦ огноотпорни на хемиотерапија со иринотекан.
♦ Во првата линија на третман, не-рандомизирани студии во фаза II покажаа ветувачки резултати кога цетуксимаб беше комбиниран со протоколи FOLFOX или FOLFIRI кај тумори кои изразуваат EGFR. Are Планирани се неколку големи студии во САД и Европа за да се оценат резултатите од FOLFOX ± цетуксимаб во адјуванс (подобрување на DFS на 3 години кај пациенти со радикално опериран стадиум II-III RCC) [14,15]. ♦ Цетуксимаб + иринотекан го подобрува преживувањето во споредба со цетуксимаб сам во случаи на метастатски ЦЦР отпорен на иринотекан. Cetuximab + FOLFIRI ги подобрува TTP и RR vs. ФОЛФИРИ во првата линија на третман (студија за КРИСТАЛ).
• Бевацизумаб е хуманизирано моноклонално антитело кое е насочено кон рецепторот на ендотелијалниот васкуларен фактор на раст (VEGF), што е од суштинско значење за ангиогенезата. ♦ Рандомизирани студии покажаа зголемување на ефикасноста кога бевацизумаб се комбинира со FOLFIRI и 5-FU/AF во првата линија на метастатски третман на RCC и со FOLFOX во втората линија. Во тек се две големи студии за адјувантен третман на стадиум II-III CCR што содржи бевацизумаб (NSABP C-08 и AVANT). ♦ Бевацизумаб во комбинација со хемотерапија го подобрува преживувањето и во линија I (со IFL или 5-FU/AF [Хорвиц и сор.], FOLFOX/XELOX [N016966]) и во линија II на третман во метастатски ЦЦР (со FOLFOX [3200]).
Околу 60% од пациентите со РКЦ се соочуваат со напредна болест (главно метастази во црниот дроб), што не се лекува, предизвикува просечно преживување од 5-6 месеци [21]. Петте агенси кои беа додадени побрзо последователно на терапевтската панорама на ЦЦР (оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, бевацизумаб, цетуксимаб) го удвоија просечното преживување во метастатскиот ЦЦР (10-20 месеци) во споредба со резултатите добиени со Здружение 5-FU/AF. Изборот на третман се базира на ефикасност, токсичен профил и преференција на пациентот [23]. • Првата линија на оптимален третман кај метастатскиот RCC во моментов се базира на двојна комбинација на флуоропиримидин со оксалиплатин или иринотекан, која мора да се комбинира со бевацизумаб. Добро е познато дека по неуспехот на режимот иринотекан + 5-FU во првата линија
Третманот зависи од локацијата на повторување. Терапевтски опции вклучуваат [26]: • Хируршка ресекција на локално повторување
• Хируршка ресекција на изолирани метастази на црниот дроб, белите дробови, јајниците • Палијативна радиотерапија • Палијативна хемотерапија (флуоропиримидини со биохемиска модулација, континуирани инфузии, орални флуоропиримидини, нови цитостатици) • Биолошки терапии (само во некои клинички студии 1. Библиографија). 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 20.
Напреден колоректален карцином: препораки на ЕСМО за дијагностицирање, третман и следење на Е.Ј.Д. Ван Кутсем1 & Ј.Оливеира2 Од работната група на ЕСМО за терапевтски упатства * 1
Единица за дигестивна онкологија, универзитетска болница Гастуисберг, Лувен, Белгија; Служба за медицинска онкологија, Португалски институт за онкологија, Лисабон, Португалија
Анали на онкологија 20 (Додаток 4): iv61 - iv63, 2009 дои: 10.1093/annonc/mdp130