Пегвалиаза Нова опција за фенилкетонурија ПЗ - Фармацевтише Цајтунг

Анет Менде
31.07.2019 8:00 часот

Протеините се наоѓаат во многу храна. Потребата за избегнување на природни протеини сериозно го ограничува изборот на храна за заболените пациенти./Фото: Adobe Stock/nadianb

пегвалиаза

Фенилкетонурија (PKU) е автосомно рецесивно наследно метаболичко нарушување кое погодува околу еден од 10 000 луѓе во Европа. Поради мутација на генот за фенилаланин хидроксилаза (PAH), активноста на овој ензим е строго ограничена или непостоечка кај засегнатите. PAH нормално го катализира распаѓањето на аминокиселината фенилаланин (Phe) во тирозин (Tyr) со помош на кофактор тетрахидробиопертин (BH4). Кај пациенти со PKU, затоа постои акумулација на Phe и делумно разградување преку алтернативни метаболички патишта. Така се формираат фенил кетони, кои можат да се детектираат во урината и кои и го дадоа името на болеста.

За да се одржат ниските вредности на Phe во крвта, на пациентите со PKU не им е дозволено да јадат природни протеини. Голем дел од храната е табу. Наместо тоа, тие треба да пијат големи количини на специјална мешавина на протеини секој ден, од кои едната содржи Тајр и непријатно мириса и вкус. Упорноста на оваа терапија бара голема дисциплина.

Придржувањето е загрозено и од фактот дека Phe има невротоксично дејство при високи концентрации (види рамка). Ако пациентите не успеат да се придржуваат до нивната исхрана, ова доведува до нарушувања во концентрацијата и вниманието, интелектуална попреченост и епилептични напади. Ова за возврат го намалува разбирањето за потребата од терапија - се појавува магичен круг.

Покрај диетата, од 2009 година е достапен и сапроптерин (Kuvan®), лек за третман на пациенти со PKU. Тоа е синтетичка форма на PAH кофакторот BH4. Иако сапропротеринот не го коригира основниот проблем, недостаток на PAH, тој може да ја намали концентрацијата на Phe за околу 30 проценти, особено кај пациенти со лесна PKU, бидејќи како шампион го поддржува преклопувањето на PAH, а со тоа и неговата функција.

Нов лек пегвалиаза

Пегвалиаза (Palynziq® 2,5 mg, 10 mg и 20 mg раствор за инјектирање во наполнет шприц, Biomarin) ги проширува опциите за третман на пациентите со PKU од јули оваа година. Пегвалиаза е пегилирана, рекомбинантна форма на ензимот фенилаланин амонијак лиаза (PAL) од цијанобактерија Anabaena variabilis. PAL го разложува Phe во амонијак и трансинаминска киселина. Бидејќи ова не произведува Tyr, пациентите со PKU мора да продолжат да ја земаат оваа аминокиселина за време на третманот со Palynziq доколку не добиваат доволно од нивната исхрана.

Пегвалиазата е одобрена за третман на пациенти со PKU на возраст од 16 години, чии вредности на Phe не може да се постават под 600 μmol/l со достапните терапевтски агенси до сега. Дозата е индивидуална и треба да се избере, во зависност од толерантноста, така што Phe вредноста на пациентот е помеѓу 120 и 600 μmol. Се препорачува почетна доза од 2,5 mg еднаш неделно, која постепено се зголемува за неколку недели до доза на одржување помеѓу 20 и 60 mg на ден.

Инјекцијата се прави поткожно. Првите инјекции мора да се извршат под медицински надзор; во понатамошниот тек на терапијата, пациентот може да си ги направи инјекциите откако ќе добие соодветни инструкции. Сепак, набverудувач мора да биде присутен најмалку во првите шест месеци од терапијата за време на инјекцијата и најмалку еден час после тоа. Причината е честа реакција на преосетливост на лекот. И пациентот и набудувачот мора да бидат обучени да препознаваат знаци на реакција на преосетливост и, доколку е потребно, да направат инекција на адреналин. Пациентите секогаш мора да носат епипен или споредлива подготовка со себе.

За да се избегнат реакции на преосетливост, пациентите мора да бидат предмедицирани пред секоја администрација на пегвалиаза најмалку во првите неколку недели од терапијата се додека не се постигне стабилна доза. Ова вклучува антихистамин H1, антихистамин H2 и антипиретик. Ако терапијата со Палинзик е добро толерирана, премедикацијата може подоцна да се изостави.

Реакциите на преосетливост можат да бидат сериозни и беа едни од најчестите несакани ефекти во студиите, со 75 проценти од заболените. Реакциите на местото на инјектирање (93 проценти) и артралгија (85 проценти) исто така беа многу чести. Реакциите на преосетливост кон пегвалиаза не се одвиваат од IgE, туку од имунолошки комплекси. Лекот исто така може да ја зголеми преосетливоста кон други пегилирани лекови.

Пациентите со PKU на репродуктивна возраст се група, особено им е потребна грижа. Непланираната бременост со недоволно контролирана болест треба да се избегнува што е можно повеќе, бидејќи претерано високите вредности на Phe кај мајката доведуваат до сериозни когнитивни, невролошки и физички дефицити кај детето. Затоа, вредноста на Phe треба да биде поставена на вредности помеѓу 120 и 360 μmol/l пред бременоста и не смее да го напушти овој целен опсег за време на бременоста.

Бидејќи искуството со употреба на Palynziq за време на бременоста е многу ограничено, тоа не се препорачува, освен ако клиничката состојба на мајката не го оправда тоа и не се исцрпат алтернативните стратегии за контрола на Phe. Лекот треба да се дава на жени кои дојат само ако, според мислењето на лекарот што лекува, потенцијалната придобивка го надминува потенцијалниот ризик за доенчето.

Резултатите од двете студии во фаза III PRISM-1 и PRISM-2 беа релевантни за одобрување. 261 пациенти со PKU учествуваа во PRISM-1 со средна почетна вредност на Phe од 1233 μmol/l. Сите пациенти биле третирани со Palynziq, но со доза на одржување или 20 или 40 mg, што варира во зависност од титрацијата. Распределбата на соодветната рака за третман беше рандомизирана во сооднос 1: 1. PRISM-2 вклучува 203 пациенти кои ја достигнале дозата на одржување во PRISM-1.

Во текот на студијата, просечната вредност на Phe на пациентите се намали од почетната за 634 µmol/l во месец 12, за 965 µmol/l во месец 24 и за 913 µmol/l во месец 36. Од 253 пациенти, нивната Phe вредност се зголеми Кога почетокот на третманот беше повеќе од 600 µmol/l, по дванаесет месеци 54 проценти беа под оваа гранична вредност, по 24 месеци 69 проценти и по 36 месеци 72 проценти.

Помалку строга диета

Пациентите го постигнаа ова намалување на вредностите на Phe иако во текот на периодот јадеа повеќе храна што содржи протеини. На почетокот на студијата, учесниците консумирале просечно 38,5 g протеини од природни извори на ден. Оваа вредност се зголеми за 4 g во 12 месец, за 14 g во месец 24 и за 25 g во 36 месец. Проценка на пациентите кои користат два валидирани прашалници покажаа дека, во зависност од вредноста на Phe, симптомите како што се невнимание и конфузија исто така се подобрија.

Palynziq треба да се чува во оригинално пакување на 2 до 8 ° C во фрижидер. Лекот може да се чува еднаш до 30 дена на температура под 25 ° C ако остане во амбалажата за тоа време и е заштитен од извори на топлина.