Предиспозиција за дебелина - меѓусебна игра помеѓу геном и наука за блогот на животната средина
Зголемениот број на луѓе со прекумерна тежина и придружните болести претставуваат сè поголем проблем за современото општество. Lивотниот стил и генетската предиспозиција ја одредуваат индивидуалната подложност на зголемување на телесната тежина. Ендокринологот и генетичар Јенс Брининг, директор на Институтот за метаболички истражувања „Макс Планк“ во Келн и генетичарот Мартин Хе (таму) се надеваат дека ќе добијат увид со идентификување на генетските промени кои предиспонираат за дебелина и потоа ги опишуваат засегнатите гени/протеини - исто така во моделот на глушец во комплексната интеракција помеѓу геномот и животната средина, а со тоа и во механизмите што можат да доведат до дебелина *.
Прекумерната тежина и дебелината претставуваат огромен предизвик за нашето модерно општество.Пред неколку години, феномен што првенствено беше забележан кај развиените индустриски нации, овој тренд сега се шири во земјите во развој. Најновите проценки претпоставуваат дека околу 1,4 милијарди луѓе се со прекумерна тежина и околу една третина од нив веќе се сметаат за дебели (Светска здравствена организација). Многу несакани ефекти на дебелината не изненадуваат, како што се: Б. Дијабетес мелитус тип 2, кардиоваскуларни заболувања и мозочни удари. Меѓутоа, морбидната дебелина, исто така, претставува фактор на ризик за одредени видови на рак, па дури и постои сомневање дека промовира невродегенеративни болести како што е Алцхајмеровата болест. Како последица на тоа, не само што се намалува индивидуалниот квалитет на живот, туку има и огромни трошоци за грижата за пациентот, што дури и во голема економија ќе остави забележлив финансиски товар.
Генетска предиспозиција или начин на живот?
Која е причината за постојан пораст на дебелината кај популацијата? Индивидуалните промени (мутации) во кодираната низа на одредени гени може да доведат до губење на функцијата на протеинот што е кодиран токму во овој ген (губење на мутација на функцијата). Губењето на функцијата на лептин, хормон кој се лачи од масните клетки и предизвикува чувство на ситост, неизбежно доведува до сериозна дебелина што, ако не се лекува, може да доведе до смрт во детството.
Дали ваквите форми на дебелина предизвикани од моногени ефекти (од одделни гени) можат да бидат одговорни за процентот на зголемување на луѓето со прекумерна тежина во популацијата?
Анкетите што биле собрани во САД од почетокот на 1970-тите години јасно покажуваат дека процентот на прекумерна тежина и дебели луѓе во популацијата се зголемува постојано од почетокот на 1980-тите (Слика 1). Сепак, мутациите што доведуваат до моногена дебелина многу ретко се причина за дебелина забележана кај луѓето. Покрај тоа, овие промени во геномот се наследуваат со генерации, па ретките случаи на тешка дебелина биле познати пред 1970-тите.
Затоа, сè почестата дебелина мора да има друга причина. Според денешното сознание, променетите услови за живот се јадрото на проблемот. Седечки живот, работа во канцеларија, подвижност на автомобил, недостаток на вежбање и постојана прекумерна количина на храна богата со енергија и вкусна храна го карактеризираат нашето општество денес. Затоа не е изненадувачки што 1970-тите го означија почетокот на триумфалниот марш на индустријата за брза храна и почетокот на зголемувањето на телесната тежина кај населението.
Значи, не можеме да го обвинуваме нашиот геном за нашата вишок тежина?
И, зошто сè уште забележуваме широка варијабилност во изгледот на нашето општество, иако секој член на дефинирана група на население е изложен на истите услови на животната средина и искушенија?
Од развојот на геномското секвенционирање, понудени се бројни можни одговори. Единствените нуклеотидни промени во геномот на човекот, т.н. „единечни нуклеотидни полиморфизми“ (СНП), се поврзани со одредени клинички слики или карактеристики на телото. Сепак, овие полиморфизми не доведуваат до губење на функцијата на соодветните гени; напротив, многу од овие промени се наоѓаат во некодирачки низи. Како точно овие полиморфизми влијаат на разни болести или функции на организмот е претежно необјаснето и претставува предизвик за научниците. Веројатно, врз функцијата или изразот на протеините влијае индиректно.
Во човечкиот геном не постои само еден, туку многу такви единечни нуклеотидни промени. Некои ќе бидат штетни, други ќе бидат корисни за одредена карактеристика или болест, како што се Б. Дебелина. Во целост, сите полиморфизми присутни во геномот влијаат на индивидуалната подложност на z. Б. Со прекумерна тежина и на тој начин во овој случај се зборува за полигенска дебелина (предизвикана од интеракција на повеќе генски локуси).
Со помош на секвенционирање широк геном, во моментов се идентификувани 52 гени кои имаат полиморфизам во рамките на својата низа, а за возврат биле поврзани со дебелина (Слика 2).
Еден од овие гени кодира протеини поврзани со масна маса и дебелина (FTO).
Како што сега знаеме, во (некодирачки) регион на FTO генот има кластер на SNP, што е исклучително значајно поврзано со зголемен индекс на телесна маса (BMI - ја проценува телесната тежина во однос на висината на телото). Некој зборува за алели на ризик (алел = варијанта на гени), што ги прави луѓето подложни на зголемена телесна тежина. Индивидуалните ефекти на ризикот од алели што предиспонираат за зголемена телесна тежина се релативно мали тука. Носителите на еден алел на ризик ФТО имаат просечен индекс на телесна маса зголемен за 0,4 кг/м2, а носители на два алела на ризик за 0,8 кг/м2 во споредба со непроменетите лица. До кој степен не е позната варијација на генот FTO предиспонирачки за дебелеење со други фактори на ризик, со други полиморфизми кои се поврзани со дебелина или влијанија врз животната средина, но таа е важна компонента во истрагата на полигенично предизвиканата дебелина.
„Масна маса и протеин поврзан со дебелина“ (FTO)
Поттикнати од статистички високо значајната поврзаност на полиморфизмите на човечкиот ген FTO со дебелината, што се репродуцира во различни етнички групи, научниците се посветиле на истрагата на FTO протеинот. Која е нејзината молекуларна функција? Во кои органи на телото е изразено или во кое од овие органи или популации на клетки извршува важна задача? Како е регулиран неговиот израз? На прашања на кои може да се одговори само преку насочена генетска манипулација со генот FTO.
Додека загубата на FTO протеин во секоја клетка на човечкото тело, која досега беше само малку опишана, има катастрофални последици за развојот и опстанокот на заболените пациенти, загубата кај глувците доведува до комплексен изглед (фенотип), што се должи, меѓу другото, и на зголемен постнатален Се карактеризира стапка на смртност, помала големина на тело, намалена маснотија и чиста маса, зголемена потрошувачка на енергија со намалено вежбање и зголемен симпатичен тон. Ова ја потврди претпоставката дека ФТО играла улога во рамнотежата во енергетскиот буџет. Како резултат на комплексноста на овој фенотип, не беше можно попрецизно ограничување на молекуларните механизми на дејствување или контролните механизми.
Молекуларна функција на ФТО
FTO протеинот е деметилаза и како таков е во состојба да ги отстрани различните модилациони модификации на различните нуклеотиди in vitro. До денес, N6-метиладенозин во mRNA (гласник РНК) е потврден како супстрат in vivo. Иако N6-метиладенозин е познат повеќе од 30 години, последиците од оваа модификација се во голема мера непознати. Како и да е, неодамна, научниците беа во можност да покажат дека м-рНК модифицираните N6-метиладенозин се препознаваат од одредени протеини, транспортирани во таканаречените тела за обработка во ќелијата и се распаѓаат таму. Така, метилацијата влијае на животниот век на носителите молекули на генетските информации, кои се потребни како нацрт за производство на сите протеини во клетката.
Навистина, се чини дека ова е случај во моделот на глушец со недостаток на Fto. Анализата на статусот на метилација во мозочното ткиво покажа дека приближно 1500 транскрипти се прекумерно метилирани во споредба со контролата од див тип поради недостаток на деметилаза FTO. Во овој случај, повеќето заинтересирани записници се кодирани за протеини кои преземаат задачи за пренос на невронски сигнал и во некои случаи се исто така важни компоненти на допаминергичната синапса.
Останува да се види дали оваа молекуларна функција е единствената задача на FTO, дали различни транскрипти се мета на деметилаза FTO во различни популации на клетки и дали N6-метиладенозин е единствениот маркер за деградација на mRNA транскриптите.
Од човек до глувче и назад до човек?
Колку знаењето стекнато во моделот на глушец може да се пренесе на луѓето? Бидејќи полиморфизмите во човечкиот ген FTO немаат директно влијание врз функцијата на протеинот FTO, тешко е да се одговори на ова прашање. Додека генетските модели на глодари обично опишуваат недвосмислена состојба (загуба или прекумерна појава на протеин), сè уште не е познато дали и, ако е така, какво влијание имаат индивидуалните промени на нуклеотидите врз mRNA или количините на протеини на FTO.
Големата вредност на ова основно истражување лежи и во други наоди. Новите истражувачки прашања произлегуваат од знаењето дека ФТО е важен во допаминергичните клетки. Дефектите на допаминергичниот систем се поврзани не само со нарушувања во исхраната, туку и со шизофренија, депресија, импулсивност и зависност однесување, меѓу другото. Така, истрагата за варијациите на гените на ФТО исто така треба да се прошири на овие и слични клинички слики со помош на веќе утврдени парадигми на однесување. Исто така, овозможува истовремено истражување на варијациите на FTO поврзани со дебелина и познати ризични алели поврзани со дефекти на допаминергичниот систем: Целта е да се идентификуваат можните синергетски или заемно компензирани ген-генски интеракции. Овие експерименти може да бидат прв чекор кон разбирање на индивидуалната подложност на зголемување на телесната тежина и да дадат индиции за поврзаноста помеѓу нашиот геном и нашата околина.