Промена на парадигмата во третманот на метастатски карцином на простата
Ракот на простата, еден од најчестите карциноми кај мажите, обично се развива бавно. Колку порано се открие, толку се поголеми шансите за закрепнување на пациентот. Со спроведување на скрининг на рак на простата со воведување на периодично определување на ПСА (специфичен антиген на простата), се повеќе и повеќе карциноми на простата се дијагностицираат во локализирана фаза.
Сепак, мислењата за корисноста на скринингот за ПСА не се едногласни, со многу гласови кои велат дека спроведувањето на скринингот се покажало скапо и воопшто не е потребно заради идентификување на карциноми на простата без клиничко значење. Сепак, приближно 10-20% од карциномите на простата се локално напреднати, што значи дека тие се протегаат над простатата и влијаат на соседните органи. Повеќето смртни случаи кај карцином на простата се предизвикани од напредна болест, како локорегионални, така и оддалечени метастази, како резултат на хематогена или лимфна дисеминација на неопластични клетки.
Поради генетскиот супстрат, многу од карциномите на простата се почести во семејства со историја на рак на простата. Исто така, пушачите или потрошувачите на диета богата со животински масти или хром имаат поголем ризик од развој на болеста.
Веќе е очигледно дека еволуцијата на рак на простата, како и на секој карцином, е индивидуална и зависи од пролиферативната шема на секој карцином. Затоа е неопходно да се идентификуваат пациенти со локализирана болест, но со значителен ризик од повторна појава по локална куративна терапија или метастаза. Населението на пациенти со карцином на простата е крајно хетерогено население и во однос на фазата на болеста и во однос на прогностичките фактори, кои се поврзани и со болеста и со здравствените услови на секој пациент.
Повеќето метастатски карциноми на простата се резултат на еволуцијата на локализиран карцином и многу помалку се de novo метастатски карциноми.
Клиничката слика кај напреднат или метастатски карцином на простата е екстремно полиморфна и вклучува анемија, губење на тежината, патолошки фрактури на коските, компресија на 'рбетниот столб, болка, хематурија, задржување на урина или уринарна инконтиненција или хронична бубрежна инсуфициенција и е секундарна во однос на локорегионалната еволуција на болеста (кај внатре и надвор од простатата), или подалеку од простатата (карлични или абдоминални лимфни јазли, коски, црн дроб, итн.).
Третманот на метастатски карцином на простата е претежно системски
Хормонската терапија, позната и како терапија со лишување од андроген, останува камен-темелник на терапијата со метастатски карцином на простата. Неговата главна цел е да го намали нивото на циркулација на машките хормони (андрогени), запирајќи го нивното дејство врз клетките на ракот на простата. Главните андрогени се тестостерон и дихидроепиандростерон (DHT), кои се главно „гориво“ на клетките на туморот. Огромното мнозинство на овие хормони се синтетизира од тестисите, додека мал дел се јавува во надбубрежните жлезди. Во отсуство на хормонална стимулација, карциномот на простата може да помине во ремисија, најверојатно за неколку години. Ремисија значи отсуство на сите знаци и симптоми предизвикани од болеста.
Постојат неколку видови на хормонални третмани, вклучувајќи:
- LH-RH агонисти кои го имитираат дејството на хормонот ослободен од хипоталамусот и делуваат на тестисот. Ефектот, првично стимулирачки, станува инхибиторен преку комплексен механизам во хипоталамусот, што резултира во блокада на синтезата на тестостерон во тестисот.
- Комбинирање на LH-RH агонист со антиандроген. Кога сигналите помеѓу мозокот и тестисите се блокирани, пациентите може да доживеат феномен на одблесокот предизвикан од прекумерно празнење на тестостерон. Овој исцедок може да се спротивстави на антиандрогенот, што го спречува неговото прицврстување на клетката на туморот
- LH-RH антагонисти кои го блокираат сигналот помеѓу мозокот и тестисот. Овие производи произведуваат многу побрз пад на нивото на тестостерон во споредба со LHRH агонистите и покрај тоа, немаат нивен првичен стимулативен ефект.
Во еволуцијата, метастатскиот карцином на простата првично реагира на третман со хормони станува прогресивно отпорен на терапија со блокирање на хормони. Главната индикација е прогресивно зголемување на нивото на ПСА во серумот, и покрај нивото на тестостерон во серумот под 30 ng. И покрај првичниот одговор, скоро сите пациенти напредуваат во ентитетот наречен рак на простата отпорен на кастрација. Разбирањето на нејзината биологија, како и сигурноста за континуираното постоење на хормонална стимулација и покрај нејзината отпорност, доведоа до откривање на нови терапевтски агенси.
Антинеопластична хемотерапија
Во овој контекст претставува многу важна терапевтска опција.
Во моментов, терапевтските стандарди поддржуваат администрација на хемотерапија истовремено со терапија со аналогни хормони со LH-RH од самиот почеток кај пациенти со негативна прогноза, симптоматски пациенти и со големо проширување на метастатска болест. Во основа, овој пристап ја смени стандардната терапевтска парадигма според која хемотерапијата следеше третман на хормони.
Абиратерон ацетат е една од новите хормонски терапии што ја блокираат синтезата на тестостерон на сите 3 нивоа (тестис, надбубрежна жлезда, простата). Абиратерон се препорачува ширум светот и за пред-хемотерапија и за пост-хемотерапија. Во Романија, за жал, тој е одобрен и се користи само во пост-хемотерапија.
Ортеронел (TAK-700) ИЛИ галетерон (TOK-001) се други исклучително интересни соединенија кои го инхибираат CYP17 според прелиминарните податоци од студиите I и II фаза.!
Друга класа на супстанции е претставена со антагонисти на андрогените рецептори чиј главен експонент е Ензалутамид (MDV3100). Одобрувањето на оваа молекула е и пред и по хемотерапија.
Терапевтскиот арсенал е збогатен со нов хемотерапевтски наречен Кабазитаксел, кој е дериват на Доцетаксел, хемотерапевтски метод кој се користи рутински и на почетокот на болеста заедно со и по хормонска терапија.
Целната терапија сега се осврнува и на карциномот на простата отпорен на кастрација. Потсетете се на инхибитор на каскадата MET, како и на VEGFR2, Cabozantinib, што значително ја инхибира активноста на MET, но и други гени како RET, KIT или AXL. Дасатиниб е исто така уште еден моќен инхибитор на тирозин киназа во семејството на гени SRC. Бидејќи СРЦ е централен медијатор на активност на остеокластите, неговото учество е главно во патогенезата на коскени метастази на рак на простата.
Ракот на простата е исто така привлечна цел за неколку антинеопластични вакцини како резултат на прекумерна експресија на антигени поврзани со тумор кои му овозможуваат на имунолошкиот систем да предизвика специфичен антитуморен имунолошки одговор. Веќе познат пример е Sipuleucel T која е вакцина чија главна улога е да ја стимулира клеточната имунотерапија против голем број рецептори или Prostvac SF.
И на крај, но не и најмалку важно, имунотерапијата во форма на Ипилимумаб е ефикасна опција во одредени случаи на карцином-отпорен на рак на простата.
Напредокот во терапијата за карцином на простата отпорна на кастрација е значителен и се претвора во зголемено преживување без прогресија, како и зголемено општо преживување. Терапевтскиот арсенал станува се повеќе и повеќе густ, па затоа е итно неопходно да се идентификуваат биомаркерите кои ги раслојуваат пациентите во категории и, во зависност од тоа, да се избере оптимална опција и во однос на ефикасноста и можните несакани ефекти.