Рак на белите дробови Што е различно кај жените

Серке, Моника

Карциномите на белите дробови можат да се разликуваат епидемиолошки и клинички во зависност од полот: Во моментот, инциденцата на рак на белите дробови сè уште се зголемува кај жените, додека сега паѓа кај мажите. Во сите фази на NSCLC, жените кои се на терапија имаат подобра прогноза.

Карциномите на белите дробови се една од најчестите причини за смрт од рак ширум светот (1). Тие имаат лоша прогноза со 5-годишно преживување независно од фазата од 15-17%. Стапките на 5-годишно преживување кај жените се нешто поповолни со околу 21% во споредба со 15% кај мажите (2).

Хистолошки се прави разлика помеѓу поретки (15%) карциноми на мали клетки на белите дробови (SCLC) и почести (85%) не-мали клетки карциноми на белите дробови (NSCLC). За време на дијагнозата, 75% од NSCLC се наоѓаат во локално напредна или метастатска фаза.

Вдишаното пушење цигари останува главниот фактор на ризик кај мажите и жените (3). Без оглед на ова, се зголемува бројот на карциноми на белите дробови кај непушачите: Во зависност од нивното потекло, 10-30% од карциномите на белите дробови се јавуваат во оваа група. Тие често имаат генетски промени што ветуваат подобра прогноза (4).

Во 2016 година, 16.481 жени и 29.324 мажи починале од малигни заболувања на белите дробови во Германија (2). Забележлива е разликата меѓу половите - со спротивставен тренд: стабилизираните стапки на стапка на смртност и смртност се зголемени кај жените од крајот на 1990-тите, додека кај мажите се намалени, веројатно заради промената на навиките за пушење. Во возрасната група до 40 години, инциденцата на рак на белите дробови е иста кај двата пола. Само на постара возраст се разболуваат повеќе мажи отколку жените.

Стандардизираната стапка на стапка на рак на белите дробови и стапката на смртност кај жените во Европа и САД досега била постојано значително помала од онаа на мажите - веројатно затоа што жените пушеле поретко, започнувале подоцна и/или пушеле помалку цигари на ден. Сепак, овој тренд се врати и во САД: Еве, во 2018 година, помладите жени ги престигнаа мажите во однос на инциденцата на рак на белите дробови (5, 6).

Навиките за пушење кај мажите и жените се разликуваат ширум светот. Инциденцата на пушење кај жените ширум светот е помеѓу 0,6 и 335,6 на 100 000 - очигледно во зависност од културните навики. Во САД и Европа, потрошувачката на никотин од страна на жените значително се зголемила од 40-тите до 50-тите години на минатиот век и се намалува од 1980-тите. Тековната стапка на пушење кај жените е 22% во САД и 21% во Германија.

Студија за набудување на жени во Англија (7) покажа дека две третини од сите смртни случаи кај жени пушачи во нивните педесетти, шеесетти и седумдесетти се поврзани со никотин. Во споредба со непушачите на иста возраст, пушачите губат најмалку 10 години од нивниот статистички животен век. Со откажување од пушење пред 40-та година се намалува 90% од смртноста од пушење, а откажувањето од пушењето пред 30-та година се намалува дури и 97% од смртноста од пушење.

Возраста на пушачите во Германија покажува врвна вредност кај помладите возрасни групи за мажи од 25 до 30 години и за жени на возраст од 20-25 години. Сепак, постои тренд - можеби заради поинтензивно образование - процентот на пушачи кај адолесцентите и младите возрасни се намалува, како што покажува студија од Западна Померанија (8).

Чадот од цигари содржи мешавина од над 100 мутагени и канцерогени материи со ефекти врз ДНК и клеточна делба. Ова е предизвик за секој капацитет за поправка. Најмоќните канцерогени се полициклични ароматични јаглеводороди (PAH), нитрозамини и ароматични амини.

Поголем ризик од рак на белите дробови кај жени кои пушат

Womenените имаат поголем ризик од рак на белите дробови отколку мажите со иста потрошувачка на цигари; и кај жени, аденокарциномите се јавуваат по помалку пакувани години отколку кај мажите (9, 10).

На молекуларно ниво, забележани се различни механизми за поправка во однос на половите, на пример, намален капацитет за поправка на ДНК (DRC) кај жените. За поактивен метаболизам на никотин со поголем клиренс на никотин, а со тоа и побрзо распаѓање на никотин, се дискутира и кај жени (11). Овој зголемен клиренс за никотин кај жените е повисок кај жените во периодот пред менопаузата и се зголемува со хормонски контрацептиви и за време на бременоста. Можно е помладите жени во репродуктивна возраст да пушат поинтензивно отколку мажите со цел да го зголемат внесувањето на никотин.

Студијата за скрининг на рак на белите дробови ELCAP (12) покажа 2,7 пати зголемен ризик од рак на белите дробови и поголема преваленца на рак на белите дробови кај жените што пушат отколку кај мажите кои пушат. Спротивно на тоа, преживувањето беше подобро за жените (HR: 0,48).

Корејска студија за скрининг (13) откри рак на белите дробови кај жени кои пушеле по пакувањето помалку години, како и потешко нарушување на функцијата на белите дробови отколку кај мажите. Поголема чувствителност е откриена кај жени, веројатно заради помалиот волумен на белите дробови или други генетски, хормонски или метаболички фактори.

Ризикот од рак на белите дробови кај „никогаш пушачи“ е поголем кај жените, но подеднакво зголемен кај двата пола кај пушачите (14).

Од 1970-тите години наваму, индустријата сугерираше со маркетинг кампањи насочени особено кон жените и девојчињата дека пушењето „здраво за здравјето“ е можно со лесни цигари. 50% од жените потоа се свртеа кон запалени цигари. Но, со цел да се задоволат потребите за никотин на зависниците, лесните цигари доведоа до подлабоко вдишување и почесто пушење, се претпоставуваше дека периферните делови на белите дробови биле уште поинтензивно изложени на канцероген.

Пасивното пушење е еден од факторите на ризик за рак на белите дробови и се јавува почесто кај жените отколку кај мажите. Во 2004 година, 40% од децата, 33% од мажите и 35% од жените непушачи ширум светот биле изложени на пасивно пушење. Nonените пушачи непушачи имаат 24% поголем ризик од рак на белите дробови, со директна корелација помеѓу интензитетот на пасивно пушење и ризикот од карцином на белите дробови (15).

Околу 9-15 од 100 случаи на рак на белите дробови во Германија се предизвикани од професионални канцерогени супстанции како што се азбест и кварцен прав, издувни гасови од дизел, полициклични ароматични јаглеводороди и прашина од никел, кои се јавуваат првенствено на машките работни места.

Во неевропските земји, важна улога играат издувните гасови од кујната и шпоретот од отворени печки или печки (16), на кои жените се особено изложени. Во иднина, ќе треба критички да се набудува изложеноста на вдишување при работа, на пример, емисиите на тонер за печатач.

Изложеноста на радон (17), издувни гасови од кујната, азбест, тешки метали, пасивен чад, вирусни инфекции („инфекција со хуман папиломавирус“) или хормонални влијанија може да бидат дополнителни фактори на ризик од рак на белите дробови.

Womenените кои работат во домаќинството можат да бидат изложени на зголемен ризик како резултат на природната изложеност на радон во зградите, особено на долните катови.

Естрогените можат да го стимулираат растот на клетките на нормалните клетки и клетките на туморот во белите дробови; Анти-естрогените можат да го забават растот на туморот зависен од естроген.

Постојат контрадикторни резултати во врска со улогата на постменопаузалната хормонска терапија. „Клиничките испитувања за иницијатива за здравје на жени“ не открија поголем ризик од рак на белите дробови кај жени кои земаат хормони, но имаше индикации за поврзаност помеѓу репродуктивниот статус, употребата на хормонска терапија и ризикот од карцином на белите дробови (18).

Хормонска терапија со естроген плус прогестин кај жени во менопауза не покажа зголемена инциденца на рак на белите дробови (19), но зголемен број на смртни случаи од рак на белите дробови.

Рак на белите дробови кај непушачите

Приближно 25% од карциномите на белите дробови ширум светот се јавуваат кај непушачи. Околу половина од пациентите со рак на белите дробови ширум светот се непушачи (20). Ракот на белите дробови кај никогаш пушачите (ЛЦИНС) е почест кај жените отколку кај мажите - во однос на вкупната група на пациенти со карцином на белите дробови, процентот на непушачи кај мажите е 8%, кај жените, сепак, со 20% (21-23 ) Се разгледува специјална патогенеза на LCNIS: тие се почесто аденокарциноми, пациентите се претежно помлади, почесто жени и почесто имаат возачки мутации.

Мутациите на гените или транслокациите во туморот стануваат сè поважни како прогностички фактори и како цели за насочени терапии. Во споредба со хемотерапија или имунотерапија, насочените терапии се поефикасни и подобро толерирани и затоа се терапија по избор доколку е докажана мутација на возачот што може да се лекува.

Најчестата мутација на возачот што може да се лекува е мутација EGFR („рецептор на епидермалниот фактор на раст“). Активирачките мутации на EGFR се среќаваат почесто кај жени отколку кај мажи. Тие се јавуваат кај 10-15% од карциномите на белите дробови, претежно кај не-сквамозен клетки, особено кај жени кои не пушат и Азијати.

Кога се споредува терапијата со инхибитори на тирозин киназа (TKI) наспроти хемотерапија кај јапонски пациенти со мутација на EGFR (24), анализата на подгрупите покажа помал ризик од смрт кај жените отколку кај мажите (HR: 0,68). Мета-анализа ја потврди предноста на насочениот EGFR-TKI во однос на хемотерапијата во сите подгрупи (HR: 0,37). Предноста беше поголема кај никогаш непушачите (HR: 0,32) и жените (HR: 0,33); Општата состојба, возраста, етничката припадност или хистологијата, сепак, немале прогностичко влијание (25).

Транслокацијата на ЕМЛ4-АЛК се јавува кај околу 3% од сите аденокарциноми, почесто кај жени отколку кај мажи, и овозможува насочена терапија со разни инхибитори на АЛК. И тука преживувањето е значително подолго под насочена терапија отколку само под хемотерапија. Анализите на подгрупите често покажуваат предност за женскиот колектив (25-27).

Позитивната семејна историја значително го зголемува ризикот од рак на белите дробови кај пушачи и жени кои не пушат (28). Студиите за близнаци, исто така, укажуваат на генетска предиспозиција за рак на белите дробови, особено кај жените.

Студија за регистрирање на пациенти со карцином на бели дробови ги споредила хистологијата на пушачи (n = 1.751) и непушачи (n = 818) во однос на наследните влијанија и открила јасни корелации во однос на позитивната семејна историја во NSCLC, но не и во SCLC. Влијанието беше особено изразено кај непушачите со не-сквамозен карцином, особено кај жените. Оваа анализа ја потврди генетската предиспозиција за карцином на белите дробови, особено кај жени кои не пушат, со не-PLECA NSCLC (29).

Сквамозен карцином и карцином на мали клетки се најтесно поврзани со историја на пушење и се почести кај мажите отколку кај жените.

Аденокарциномот е помалку тесно поврзан со потрошувачката на никотин; се јавува и кај пушачи и кај непушачи.

Бронхиолоалвеоларниот карцином е 2-4 пати почест кај жените отколку кај мажите (30).

Разлики во прогнозата под терапија

Мета-анализа од 39 студии со 86.800 пациенти (31) во сите фази на NSLC го спореди преживувањето на мажите и жените со NSCLC и откри значително подобар опстанок на жените (HR: 0,78) земајќи ги во предвид статусот на пушење и хистологијата. Генерално, жените живееја подолго од мажите, иако не беше поголем процентот на аденокарциноми кај жените што доведе до подобра прогноза. Дури и земајќи ја предвид потрошувачката на никотин, предноста за преживување на жените стана очигледна - без оглед на нивните навики за пушење.

Рандомизирани студии за терапија за карцином на бели дробови често покажуваат подобро преживување кај жените. Genderенскиот пол е независен, поволен прогностички фактор за преживување, што е потврдено од многу анализи на базата на податоци.

Во студиите за регистрирање, жените со рак на белите дробови живееле, без оглед на фазата на болеста, со просек од 12,4 месеци, значително подолго од мажите со 10,3 месеци (32).

Анализата на 18.967 постари пациенти постари од 65 години покажа дека, без оглед на фазата и терапијата, преживувањето специфично за рак на белите дробови кај жените било околу 25% подобро отколку кај мажите. Оваа предност кај жените беше забележана кај адено или во голем клеточен НСЦЛЦ, но не и кај сквамозен карцином и исто така не кај нелекувани жени (33).

Во 3 ретроспективни студии на јапонска хирургија од 1989, 1994 и 1999 година, опстанокот на жените беше подобар во сите временски периоди и фази. Можеби поголемиот процент на добро диференцирани, бавно растечки аденокарциноми придонеле за подобра прогноза (34) .

Многу набудувања укажуваат на предност на преживување кај жените по ресекција во раните фази со не-сквамозен клетка CA, можеби и затоа што процентот на рани бронхиолоалвеоларни карциноми бил поголем тука отколку кај мажите.

Во оперираниот НКЦЛ кај 1.242 пациенти по ресекција на Р0, преживувањето беше подобро кај жени над 60 години отколку кај мажи (34).

И во проспективните студии, женскиот пол бил прогностички фактор за преживување (35) со помала веројатност за смрт и помал морбидитет и морталитет при ресекција на рак на белите дробови. Womenените биле значително помлади, со поголема веројатност да имаат аденокарциноми и биле дијагностицирани порано од мажите. 5-годишно преживување прилагодено за возраста и за сцената (60% наспроти 50%) беше значително подобро кај жените.

Дури и по неоадјувантна хемотерапија, N2-NSCLC во фаза III покажа предност за преживување кај жените. Оваа предност за женскиот пол е пронајдена во студиите на Групата за онкологија со терапија со зрачење (RTOG), исто така, под зрачење и под комбинирана терапија со хемо-зрачење (11,4 месеци за жени наспроти 9,9 месеци за мажи).

Во студиите за терапија за неизбран напреден NSCLC, жените имаат поголема корист од мажите. Во анализата на 2.500 пациенти во 13 студии SWOG од 1974-1987 година, женскиот пол, како независен прогностички фактор, се сметаше за поповолен, со подолг просек и 1-годишно преживување (37). Вториот беше 19% за жени и 14% за мажи.

Мета-анализа на 1 365 пациенти од 9 потенцијални студии на РТОГ (38) покажа значително поголема смртност кај мажите отколку кај жените. Womenените кои живеат сами имале значително подобар опстанок од мажите кои живеат сами (HR: 0,72), а оженетите мажи имаат полош опстанок од жените што живеат сами (HR: 1,36).

Терапија со зрачење (39) во фази I-III, исто така, имаше предност во корист на жените: Тие имаа претходни фази на рак, пушеа помалку (почесто 1%), нема разлика помеѓу мажи (38%) и жени (36%).

Во студиите за имунотерапија, анализите на подгрупите често покажуваат придобивки за преживување кај жените. Во студијата IMpower-130, на пример, предноста за преживување на комбинираната имунохемотерапија во однос на само хемотерапијата беше поголема кај жените со HR од 0,66 отколку кај мажите (HR: 0,87) (43). Друга студија открила слични резултати (44).

Токсичноста поврзана со имунитетот е забележана почесто кај жени (48%) отколку кај мажи (31%) (45). Womenените исто така добивале стероиди почесто (63% наспроти 41%) и почесто ја прекинувале имунотерапијата (17% наспроти 7%). Прогнозата за токсичност поврзана со имунитет не се влоши кај жени со токсичност поврзана со имунитет.

Кај PD-L1 силно позитивните тумори (PD-L1> 50%), мажите имаат поголема корист кога споредуваат само имунотерапија наспроти хемотерапија (HR: 0,29 наспроти 0,75 кај жени). Во оваа студија, сепак, непушачите едвај имаат корист (HR: 0,9) (46), така што - во однос на имунолошката монотерапија - женскиот пол не е прогностички фактор.

Преглед на изразување на PD-L1 покажа корелација помеѓу статусот на PD-1 и одговор, но нема зависност од пол (47).

Сумирајќи, редовно постои предност за преживување кај женскиот пол кај не-мали клетки рак на белите дробови. Ова е особено точно за групата пациенти кои не пушат, кои почесто имаат дефинирани генетски варијанти кои овозможуваат насочени терапии. Само во случај на имунолошка монотерапија, женскиот пол не е прогностички фактор.

Инциденцата на карцином на белите дробови е намалена малку кај мажите и сè уште се зголемува кај жените, особено кај помладата и средната возраст.
Важна причина е зголемувањето на потрошувачката на никотин од страна на жените.
Поголема чувствителност на канцерогени жени е контроверзна.
Можно е хормонално влијание врз карциногенезата на белите дробови.
Други канцерогени материи за жени се изложеност на радон и чад од кујна.
Мутациите на возачот се јавуваат почесто кај жени кои не пушат и овозможуваат насочена терапија под која болеста напредува значително подолго.
Во сите фази на NSCLC, жените имаат подобра прогноза отколку мажите под терапија.
Со комбинирана имунолошка хемотерапија, токсичноста е поголема кај жените, но прогнозата е исто така подобра.
Со имунолошка монотерапија, женскиот пол нема прогностичко влијание. ▄

Д-р медицински Моника Серке
Раководител на Центарот Торакс, Клиника за хематологија, онкологија, пневмологија и палијативна медицина, протестантска болница Хам

Изјава за конфликт на интереси: Авторот добил такси за предавања и консултантски услуги од AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche и Takeda, како и надомест на трошоците за конгресот и патувањето од Boehringer-Ingelheim, Roche и Hexal, како и средства за клинички студии од Roche, BMS, MSD, AstraZeneca и AbbVie.