Рак на простата - мутации ELAC2, RNASEL, BRCA2, SRD5A2 Синево Молдавија
Општи информации и препораки за вршење на генетски тест
Ракот на простата е најчестата форма на рак што се јавува кај мажи. Инциденцата на болеста се зголемува со возраста, но состојбата може да се најде и кај млади мажи. Рано дијагностициран, рак на простата се лекува.
Во моментов, механизмите за основање и прогресија на рак на простата остануваат во голема мера непознати. Фактори на ризик како што се диета, начин на живот и хормони веќе долго време се вмешани во рак на простата. Покрај возраста и расата, позитивната семејна историја на рак на простата е една од детерминантите на болеста. Бројни епидемиолошки и генетски студии покажуваат дека наследна предиспозиција има значително влијание врз развојот на рак на простата. Како и да е, недостатокот на кохерентност помеѓу студиите сугерира, покрај тоа, дека туморите на простата се генетски хетерогени нарушувања, кои вклучуваат повеќе генетски и еколошки фактори 4; 6 .
Во 1996 година, беше опишан генот HPC1, мапиран во хромозомот 1q24-25 поврзан со рак на простата. Се покажа дека последователните студии за корекција на HPC1 со тумор не се убедливи, а некои ја потврдуваат врската, а други не. Сепак, глобалната анализа на 772 семејства во 9 меѓународни групи ја потврди корелацијата помеѓу HPC1 и ракот на простата.
Еден од гените вклучени во патологијата на простатата, лоциран во регионот HPC1, е RNASEL, кој кодира зависна од 2'-5'-олигоаденилат L RNase (RNASEL). Тоа е конститутивно излачена ендорибонуклеаза, која посредува во антивирусни и проапптотични активности на 2-5А IFN-индуцирачкиот систем. Директно или индиректно, RNase L потиснува една или повеќе фази во туморегенезата и/или метастазата на простатата.
Ефектот на полиморфизмите на Glu265X, Arg462Gln и Asp541Glu врз генот RNASEL врз ризикот од рак на простата е пријавен, но со контрадикторни заклучоци.
Карптен и сор. откриле глупост мутација, Glu265X, во семејство со европско потекло, во кое биле погодени тројца браќа. Ракман и сор. пријавиле значително поголема фреквенција на мутации на Glu265X кај фински пациенти со наследен карцином на простата отколку во контролните групи, со најголема фреквенција на мутација во семејства каде биле погодени повеќе од 4 члена. Спротивно на тоа, Виклунд и др. и Maier et al. не најде поврзаност помеѓу оваа мутација и зголемениот ризик од тумори на простата кај шведски или германски пациенти. Сепак, со оглед на реткоста на оваа варијанта кај населението, ќе бидат потребни поголеми студии со илјадници предмети за да се потврди овој резултат.
Ракман и сор. исто така откри дека мутацијата Arg462Gln е вклучена во повеќе од 13% од случаите на наследен карцином на простата. Ензимската активност на L2'-5'-олигоаденилат зависната RNase во овие случаи е три пати помала отколку кај дивиот тип. Овој вид на мутација е поврзан со зголемен ризик од рак на простата кај кавкаски и афроамериканци.
Ренерт и сор. објавија значително зголемување на ризикот од тумори на простата кај пациенти со генотипови Arg/Gln и Gln/Gln.
Ванг и сор. и Наказато и сор. демонстрираше заштитен ефект на генотипот Gln/Gln кај кавкаски и јапонски. Сепак, немаше докази за поврзаност помеѓу Arg462Gln и рак на простата кај населението во Шведска и Германија. Деси Наказато и сор. објавија заштитен ефект на мутација Arg462Gln на јапонски јазик, треба да се извршат понатамошни студии за да се потврди таквиот ефект кај азиските популации.
Наказато и сор. објавија дека генотипот Asp/Asp на полиморфизмот Asp541Glu има зголемен ризик од развој на рак на простата кај јапонската популација. Полиморфизам Asp541Glu е идентификуван и кај Финците, белците нехиспанското, Швеѓаните, Германците и Американците со европско потекло.
Генетските мутации како што се Met1Ile кај Афроамериканците, Gly59Ser и Ser406Phe кај финската популација и 471delAAAG кај Евреите од Ашкенази се идентификувани во генот RNASEL покрај Glu265X, Arg462Gln и Asp541Glu. Сепак, само една или две студии ги испитале овие мутации 6; 7 .
Генот што предизвикува наследен карцином на простата, хомологен елаЦ-2 (ELAC2/HPC2), лоциран на хромозомот 17p11, кој се состои од 24 егзони, беше првиот ген идентификуван вклучен во детерминизмот на тумор на простата. Шифрираниот протеин, ELAC2, е метал-зависна хидролаза, евентуално вклучена во поправка на ДНК и формирање на mRNA. Покрај тоа, хуманиот ELAC2 протеин има 3'-tRNase активност и комуницира со γ-тубулин, компонента на митотичниот апарат, што укажува на можна улога на ELAC2 во регулирањето на клеточниот циклус.
Мутациите во генот ELAC2 се ретки. Секвенцијалната анализа на генот ELAC2 идентификуваше неколку мутации со мала пенетрација, Ser217Leu, Ala541Thr, Arg781His, Glu622Val и insG 1641. Мутацијата Ser217Leu, лоцирана во хидрофилниот регион на ELAC2 протеинот, а втората мутација, Ala541Thr, може да ги промени функциите на овој протеин. Камп и сор. и Севери и сор. изврши мета-анализа на поврзаноста помеѓу 2 мусии мутации на генот ELAC2 и ризикот од рак на простата, но резултатите беа неубедливи. Иако во последниве години беа спроведени голем број студии кои се фокусираа на корелацијата помеѓу овие мутации и подложноста на рак на простата, за жал, резултатите беа контрадикторни.
Неодамнешна обемна студија на Б. Ксу и сор. покажа дека мутациите во генот ELAC2 (Ser217Leu и Ala541Thr) можат да бидат поврзани со ризик од рак на простата, но имаат мала пенетрација. Се очекува повеќе потенцијални студии со поголем број учесници ширум светот да ја анализираат поврзаноста помеѓу генските аномалии ELAC2 и ризикот од рак на простата и да утврдат точна корелација на болести-генетски фактори 2; 4 .
Генот SRD5A2 лоциран на хромозомот 2p23 се состои од приближно 40 килобази, кои содржат 5 егзони и 4 интрони. Овој ген кодира ензим, стероид 5 α-редуктаза тип II (SRD5A2), кој ја катализира неповратната конверзија на тестостеронот во посилен андроген, дихидротестостерон. Дихидротестостеронот и (во помала мера) тестостеронот се врзуваат за интрацелуларниот рецептор на андрогени, така формираниот комплекс ги преминува нуклеарните пори и го достигнува јадрото каде што активира транскрипција на ген.
Макридакис и др. идентификувани 10 мутации (A49T, A51T, C5R, F194L, F234L, P30L, P48R, R227Q, T187M и V89L) во генот SRD5A2. Со исклучок на V89L и A49T, повеќето од овие замени се ретки, со фреквенција помала од 2%. Замената на валин со леуцин на кодон 89 ја намалува активноста на SRD5A2 и ин витро и ин виво; од друга страна, замената на аланин со треонин на кодон 49 ја зголемува ин витро активноста на ензимот за 5 пати. Макридакис и др. претпоставува дека со менување на ензимската активност овие мутации можат да влијаат на нивото на дихидротестостерон, а со тоа и на ризикот од рак на простата.
Студии од Кантоф и сор. покажа поврзаност помеѓу варијацијата на бројот на повторувачки ТА динуклеотиди и ризикот од рак на простата.
Генот SRD5A2 долго време се сметаше за важен елемент во појавата на тумори на простата, поради неговата улога во метаболизмот на андрогинот. Некои in vitro истражувања на мутациите V89L и A49T покажаа ензимски функционални промени. Сепак, по една деценија истражување, генетските студии дадоа спротивставени резултати. Мета-анализа извршена од Liун Ли и сор. откриле дека туморите на простата не се поврзани со мутација V89L и, најверојатно, со A49T. Јасно е дека улогата на метаболизмот на андрогенот, вклучително и функцијата SRD5A2, останува важна област за проучување во идентификувањето на генетските фактори кај ракот на простата. .
Епидемиолошките студии покажуваат дека наследните форми на рак на простата со висока пенетрација претставуваат 5-10% од сите случаи на тумори на простата и максимум 30-40% од раните форми. Покрај тоа, поголем процент на случаи веројатно се припишува на генетски варијанти кои предизвикуваат само умерено зголемување на ризикот од развој на болеста. Мажите со семејна историја на рак на простата имаат значително поголем ризик од заболување, особено ако роднина е дијагностицирана на млада возраст или ако биле засегнати повеќе членови на семејството. Повеќето студии сугерираат дека ризикот од развој на рак на простата е поголем ако во семејството има заболен брат отколку ако е засегнат таткото. Бидејќи преваленцата на болеста влијае на позитивната предиктивна вредност на скрининг тестовите, мажите со висока вредност на ПСА и позитивна семејна историја на рак на простата имаат поголема веројатност да развијат тумор отколку оние со иста вредност на ПСА и негативна семејна историја. Затоа, семејната историја секогаш треба да се проценува кога се одлучува за биопсија кај мажи со ПСА од 3-10 ng/mL.
Семејната агрегација на рак на простата може да биде предизвикана и од генетски фактори кои не се наследни. Затоа, во контекст на зголемената инциденца на популација со тумори на простата, но исто така и на зголемување на изложеноста на одредени фактори на животната средина, можно е појавата на тумори да се должи на интеракцијата меѓу генот и животната средина 9; 11 .
Најважната клиничка карактеристика на наследниот карцином на простата е релативно раната возраст на појава. Пациенти од семејства со наследен карцином на простата се дијагностицираат, во просек, 6-7 години порано од оние со спорадична форма.
Симптомите на тумори на простата вклучуваат уринарни манифестации (полакиурија и дизурија се најчестите знаци) придружени со напредни фази и општи знаци. Уринарните знаци се појавуваат како резултат на цервико-простатична опструкција и продолжување на туморот до уретрата. Дизуријата е предизвикана од инфилтрација на тумор на вратот на мочниот меур и има прогресивна еволуција, секогаш кон задржување на урина, нецелосна или целосна. Хематурија не е карактеристична, но се јавува како резултат на инвазија на трината на вратот и мочниот меур. Болката е предизвикана од екстракапсуларното продолжување на туморот и може да биде придружена со чувство на ректално туѓо тело. Присуството на секундарни определувања на 'рбетници може да предизвика болка во лумбосакралниот дел на ишијас, параплегија со компресија на' рбетниот мозок и патолошки фрактури. Венска компресија предизвикана од широка регионална лимфаденопатија се манифестира со едем на скротумот и долните екстремитети. Олиогоанурија се јавува доцна заради билатерална опструкција на уретрата 10; 11 .
Идентификувани се неколку мутации кои можат да предизвикаат наследен карцином на простата, но поради големиот број на вклучени гени, тестирањето е комплицирано и не секогаш ќе може да се идентификува релевантна мутација.
За испитување на асимптоматски возрасни лица изложени на ризик, тестови за мутации во гените RNASEL, ELAC2, BRCA и SRD5A2 се достапни во нашата лабораторија.
Критериумите за присуство на наследен карцином на простата се:
1) нуклеарно семејство со 3 или повеќе случаи;
2) рак на простата присутен во 3 последователни генерации;
3) најмалку две лица дијагностицирани пред 55-та година од животот.
Тестирање на асимптоматски лица со ризик од болест обично вклучува интервјуа пред тест, во кои се потребни причини за тестирање, индивидуално познавање на пациентот за формата на почетокот, за можното влијание на позитивните или негативните резултати од тестот. Бидејќи потребата за генетско советување се зголемува со оглед на тоа што населението станува свесно дека наследните тумори растат, сите уролози треба да бидат во можност да обезбедат основа за советување, вклучително и соодветно известување за ризик и информации за достапните мерки за намалување на ризикот од предвремена смрт поради рак на простата.
Се покажа дека генетските механизми кои се во основата на појавата на наследен карцином на простата се неверојатно тешко да се разликуваат, најверојатно затоа што тие се многу покомплексни отколку кај другите наследни карциноми. Тековните расположиви податоци сугерираат дека ризикот од рак на простата кај семејства со или без повеќе случаи на болест е модулиран од голем број гени и исто така од фактори на животната средина 10; 11 .
Примерок собрани - санг венос 1 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 1 .
Количината собрана - 5 ml крв 1 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 1 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºС 1 .
1) секвенционирање на егзоните 7, 16, 17, 20, 24 ELAC2;
2) секвенционирање на егзоните 1 & 3 RNASEL;
3) секвенционирање на егзоните BRCA2 11, 12, 15, 18;
4) секвенционирање на егзон 3 (V89L) SRD5A2 1 .
Известување и толкување на резултатите
Ymе се соопштат полиморфизмите/мутациите откриени во гените ELAC2, RNASEL, BRCA2 и SRD5A2, како и соодветниот генотип 2. .
1. Анџелеску Николае, Трактат за хируршка патологија, Медицинска издавачка куќа, 2919-2933, 2003 година.
2. Аника Ракман, Тарја Иконен, Нина Мононен, Вил Ауцио, Мика П. Матикаинен, Паси А. Коивисто, Теуво Л. J. Тамела, Оли-П. Калиониеми и Јохана Шлауткер. Вклучување на ELAC2/HPC2 во наследен и спорадичен карцином на простата. Во Cancer Reserch, 61: 6038–6041, 2001 година
3. A Mitra, C Fisher, CS Foster, C Jameson, Y Barbachanno, J Bartlett, E Bancroft, R Doherty, Z Kote-Jarai, S Peock, D Easton, The IMPACT and EMBRACE соработници и R Eeles British. Ракот на простата кај мажите носители на мутација BRCA1 и BRCA2 има поагресивен фенотип. Во весник за рак 98: 502-507, 2008 година.
4. Б Ксу, Н Тонг, Ј-м Ли, З-д hangанг и Х-ф Ву. Полиморфизми на ELAC2 и ризик од рак на простата: мета-анализа заснована врз 18 студии за контрола на случаи, карцином на простата и болести на простата, 13: 270–277, 2010.
5. Даниел Sc. Шејд. Сложена генетска епидемиологија на рак на простата. Во човековата молекуларна генетика, 13: R103 - R121, 2004 година.
6. Фредрик Виклунд, Бјорн-Андерс Јонсон, Ентони Bro. Брукс, Линда Штрамквист, Јан Адолфсон, Моника Емануелсон, Ханс-Олов Адами, Катарина Аугустсон-Белтер и Хенрик Гронберг. Генетска анализа на генот RNASEL кај наследен, семеен и спорадичен карцином на простата. Во клиничко истражување на рак, 10: 7150-7156, 2004 година.
7. Huihua Liand Bee ChooTai. Ронасел генски полиморфизми и ризик од рак на простата: Мета-анализа. Во Клин карцином Рес, 12: 5713, 2006 година.
8. Liун Ли, Ралф Co. Коутс, Марта Гвин и Муин Kh. Кури, стероид 5-а-редуктаза тип 2 (SRD5a2) генски полиморфизми и ризик од рак на простата: преглед на HuGE. Во Am J Epidemiol, 171: 1-13, 2010 година.
9. Л.Е. Johnонс и Р.С. Хулстон. Систематски преглед и мета-анализа на фамилијарен ризик од карцином на простата. Во BJU International, 91: 789– 794
10. Лабораторија во Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.
11. Здраво Брат, Наследен карцином на простата: клинички аспекти. Во списанието за урологија, 168: 906–913, 2002 година