Рофлумиласт - фармацевтска критика - Инфомеуд на Интернет
Рофлумиласт
Рофлумиласт (Daxas®) се препорачува за орален третман на хронично опструктивно белодробно заболување.
Хемија/фармакологија
Рофлумиласт е селективен и конкурентен инхибитор на фосфодиестеразата тип 4 (PDE-4). Овој ензим, кој ја катализира претворањето на цикличен аденозин 3 ', 5'-монофосфат (cAMP) во неактивен аденозин 5'-монофосфат (AMP), се наоѓа во воспалителните клетки и во клетките на белодробното ткиво (епители на бронхиите, фибробластите и мазните мускулни клетки) . Инхибицијата на РДЕ-4 предизвикана од рофлумиласт ја зголемува интрацелуларната концентрација на cAMP, што се чини дека позитивно влијае на воспалителните и другите процеси што се случуваат во хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ). Рофлумиластот нема директен ефект на бронходилататор. Механизмот на дејство на рофлумиластот е сличен на оној на теофилин (Unifyl®, итн.), Но исто така ги инхибира и другите фосфодиестерази поконкретно. (1,2)
Фармакокинетика
По земањето на рофлумиласт, потребно е 1 час за да се достигнат врвните нивоа во плазмата. Биолошката достапност е 80%. Главниот пат на распаѓање на рофлумиластот е оксидација со посредство на CYP3A4- и CYP1A2, која произведува N-оксид на рофлумиласт. Овој метаболит е исто така фармаколошки активен и значително придонесува за ефектот, бидејќи постигнува значително повисок производ за време на концентрација од матичната супстанција. Рофлумиласт-Н-оксидот главно се деалкилира преку CYP3A4, а потоа се глукуронизира. 70% од последната екскреција се одвива преку бубрезите. Средниот полуживот на рофлумиласт и рофлумиласт-N-оксид е 17 и 30 часа, соодветно. „Тоталната инхибиција на PDE-4“ (концепт заснован на математичка формула со која во принцип се изразува вкупната изложеност на рофлумиласт плус рофлумиласт N-оксид) се зголемува за 20 до 90% во лесна до умерена хепатална инсуфициенција; Оваа „целосна“ инхибиција на PDE-4 “, исто така, се зголемува нешто кај постарите луѓе и кај жените, додека кај пушачите е малку намалена. (2,3)
Клинички студии
Во студија за откривање на дози со 1411 лица, рофлумиластот бил тестиран во две дози (250 или 500 mcg/ден). По 24 недели, беше утврден првиот втор капацитет (FEV1) по бронходилатација: во споредба со плацебо, разликата со пониската доза на рофлумиласт беше +74 ml, со поголема доза +97 ml. Квалитетот на животот исто така беше оценет со употреба на „St. Прашалник за респираторниот систем на Georgeорџ “, прашалник што се користи за класифицирање на белодробни симптоми и резултирачки ограничувања во секојдневниот живот на скала од 0 до 100; Од клиничка гледна точка, 4 поени се сметаат за минорни, 8 поени се умерени и 12 поени се суштински. (4) Во оваа студија, бројот на поени се намали за 3,4 со пониската доза на рофлумиласт и 3,5 со повисоката доза и со плацебо за 1,8, што не значеше значителна разлика. (5)
Кај 1513 лица, вредноста на постбронходилататорниот FEV1 значително се промени со рофлумиласт (500 mcg/ден) во споредба со плацебо во рок од една година. Исто така, е забележана и фреквенцијата на егзацербации на ХОББ, кои бараат системски третман со стероиди или хоспитализација; тоа беше 0,86 егзацербации по личност годишно за рофлумиласт и 0,92 за плацебо, што не беше значајно. (6)
Фокусот на клиничкото тестирање беше на две студии кои исто така траеја 1 година. Тие го следеа истиот протокол и беа објавени заедно. Вкупно 3.091 лица беа вклучени во кои хронична опструктивна белодробна болест беше поврзана со кашлица и спутум и доведе до барем едно влошување во претходната година. Доколку резултатите од двете студии беа заедно, се појави следнава слика: Капацитетот на првиот и вториот секунда пред вдишување на бетамиметик се зголеми од 1010 на 1050 мл со рофлумиласт (500 мкг/ден) и од 1020 на 1011 мл со плацебо. Егзацербациите со симптоми на умерена до сериозна сериозност се сметаа за рофлумиласт 1,14 и за плацебо 1,37 по лице-година, што беше статистички значајно (кај егзацербациите што доведоа до прием во болница разликата беше 0,12 наспроти 0,15 по личност годишно) )
Во две студии, рофлумиластот бил тестиран во комбинација со долго дејство на бронходилататори: во едниот (n = 933) бил користен салметерол (Serevent®, 50 mcg/ден), во другиот (n = 743) тиотропиум (Spiriva®, 1 -време 18 mcg на ден). Освен кратко дејствувачки итни бетамиметици, не беа дозволени други специфични лекови за ХОББ. Промената на капацитетот во првата секунда, измерена пред вдишување на бетамиметик, беше утврдена како примарна крајна точка. По 24 недели беше +39 мл со комбинација на рофлумиласт/салметерол, − 10 мл само со салметерол, +65 мл со комбинација на рофлумиласт/тиотропиум и −16 мл само со тиотропиум. Исто така, беше забележана фреквенција на егзацербации на ХОББ, при што Во двете студии немаше значајна разлика помеѓу рофлумиластот и контролните групи. (8)
несакани ефекти
Меѓу несаканите ефекти на рофлумиластот, гастроинтестинални поплаки (гадење, дијареја, болки во стомакот) се во преден план; ова исто така вклучува губење на апетит и тежина, што во просек од околу 2 кг во едногодишните студии.
Покрај тоа, главоболки, вртоглавица, болки во грбот, симптоми слични на грип, несоница, нервоза, анксиозност, депресија и, во одделни случаи, самоубиственост се забележани со рофлумиласт.
Карциномите на носната мукозна мембрана се појавија кај хрчаци со рофлумиласт, кои се чини дека се должат на канцероген епоксид што може да настане откако аминдихлоропиридинот е одделен од молекулата на рофлумиласт. Не е конечно разјаснето дали ова е специфичен вид ефект или овие метаболити исто така можат да се појават во релевантна мерка кај луѓето. (1,2)
Инхибиторите на CYP3A4 (одредени макролиди и азолни антимикотици) и на CYP1A2 (флувоксамин = Флоксифрал® итн.) Доведуваат до зголемена изложеност на рофлумиласт и рофлумиласт-N-оксид. Во комбинација со потентни индуктори на цитохром (рифампицин, карбамазепин, итн.), Се очекува намален ефект на рофлумиласт. (1,3)
Дозирање, администрација, трошоци
Рофлумиласт (Daxas®) се нуди како таблети од 500 мг. Оваа доза треба да се зема еднаш на ден. Рофлумиласт е наменет како дополнителен третман за хронично опструктивно белодробно заболување кога се појавуваат чести егзацербации и покрај инхалационите лекови; Лекот не е одобрен за бронхијална астма. Може да потрае неколку недели за да се појават ефектите.
Во случај на претходни психијатриски заболувања, рофлумиластот треба да се користи само откако ќе се измерат можните ризици. Напредна хепатална инсуфициенција, како и бременост и доење се сметаат за контраиндикации.
Рофлумиласт го надоместуваат компаниите за здравствено осигурување и чини 78,55 CHF месечно. Со теофилин (600 мг/ден), другиот орално администриран лек против ХОББ, месечната цена е 18,10 CHF.
коментира
На прв поглед, рофлумиластот може да се смета како корисен лек за тешка ХОББ, бидејќи ветува подобрување на капацитетот во првата секунда и намалување на стапката на егзацербации. Меѓутоа, со поблизок увид, се доаѓа до потрезвена проценка. Во однос на капацитетот во првата секунда, на пример, разликата помеѓу рофлумиласт и плацебо не достигна вредност од 120 ml во ниту една студија, која експертите ја оценија како клинички релевантна. (9) За да се спречи сериозно влошување што доведува до хоспитализација, најмалку 30 лица мораат да земаат рофлумиласт за една година. Сепак, може да се претпостави дека овој „број потребен за лекување“ ќе биде поголем за оптимално третирани пациенти со ХОББ; бидејќи рофлумиластот сè уште не е испитан кај луѓе кои биле под широка инхалациона терапија со долго дејство на бронходилататори и стероид. За сеопфатна проценка, недостасува и споредба со теофилин, што би претставувала алтернатива на рофлумиластот. (9) Фактот дека несаканите ефекти не само што се вознемирувачки субјективно, туку - со честото губење на тежината или можните психијатриски проблеми - исто така и оние што предизвикуваат приговори од објективна гледна точка, го зајакнува впечатокот дека рофлумиластот треба да се остави настрана.