Семејна алцхајмерова болест FAD4 (PSEN2) - Синево
Генерални информации
Алцхајмеровата болест е честа дегенеративна невролошка болест која напредува во дифузна прогресивна мозочна атрофија, клинички манифестирана со губење на когнитивната функција и нарушувања во однесувањето. Генерално се појавува по возраст од 60-65 години (подтип 2), но има и форми кои започнуваат рано (подтипови 1, 3 и 4). Приближно 25% од случаите се фамилијарни, а од овие 95% се форми со доцен почеток (на возраст> 60-65 години) и 5% со ран почеток (4 година). .
Тројца семејни форми со ран почеток, предизвикани од мутации во еден од трите гени: APP (21q21), PSEN1 (14q24.3) или PSEN2 (21q31-q42), се препознаваат:
1. Подтип 1 на Алцхајмеровата болест (FAD1) - претставува 10-15% од случаите и се определува со мутација на генот APP, која го кодира β амилоидот А4;
2. Подтип 3 на Алцхајмеровата болест (FAD3) - претставува 30-70% од случаите со ран почеток и е предизвикано од мутација на генот PSEN1, кој го кодира презенилин-1;
3. Подтип 4 на Алцхајмеровата болест (FAD4) - претставува помалку од 5% од сите форми на ран почеток и е предизвикано од мутации на генот PSEN2.
Семејната форма со ран почеток се пренесува автосомно доминантно, што значи ризик од болест кај роднините од прв степен од 50%. Оваа состојба се дијагностицира во семејства кои имаат повеќе од еден член со БА (обично неколку лица погодени од генерацијата), на која возраст на почеток е постојано помала од 60-65 години и најчесто се јавува пред години.
Локација на хромозомот
Кодиран протеин
Број на мутации
T и c.2011A> C) може да произведе таканаречена шведска мутација.
Дуплирање на генот АПП е пријавено во неколку семејства.
Најчестите мутации во генот АПП се наведени во табелата подолу 4:
Промени во нуклеотидите
АА се менува
Подтип 3 на Алцхајмеровата болест (FAD3) - тоа обично се случува во 4-та или 5-та деценија од животот, но се пријавени случаи на појава на 30 години или по 60 години (почетокот по 65 години се смета за ретка форма). Прогресијата е релативно брза (6-7 години) и е поврзана со напади, миоклонус, нарушувања на говорот и спастична параплегија.
Генот PSEN1 кодира протеин кој се состои од 467 аминокиселини кои се состојат од 7 до 10 (веројатно 8) трансмембрански хидрофобни домени.
Пресенилин-1 е протеин сличен на презенилин-2, различните региони се наоѓаат на амино-терминалниот крај и во цитозолниот домен. Протеинот делува како дел од гама-секретаза протеолитичкиот комплекс, што доведува до формирање на β-амилоид. Пресенилин-1, исто така, има функционална хомологија со протеин кој припаѓа на C. Elegans, SEL-12, што ја олеснува сигнализацијата на рецепторот Notch/LIN-12 со посредство на рецепторот. Нокаут глувците PSEN1 умираат во матката затоа што имаат сериозни нарушувања на скелетот.
Регионот за кодирање на презенилин-1 се состои од десет егзони нумерирани од 3 до 12. Ексон 8 и дел од егзон 3 може да се комбинираат, предизвикувајќи појава на кратки протеински изоформи. Понекогаш може да се вметне нов егзон помеѓу егзоните 10 и 11.
Промените во генот PSEN1 го зголемуваат производството на поголема изо-форма на β-амилоид, која е невротоксична и склона кон самоагрегација.
ПСЕН1 мутации се пријавени во јапонски, афроамерикански и африкански семејства. Мутација на p.Ala431Glu е пријавена во мексикански семејства и мутација p.Glu280Ala во колумбиски семејства.
Повеќе од 40 мутации што резултираат во форми на ран почеток се опишани во повеќе од 50 семејства 4 .
АА се менува
Подтип 4 на Алцхајмеровата болест (FAD4) - има почеток од 40 до 75 години, но може да има случаи со почеток по возраст од 80 години. Просечното времетраење на болеста е 11 години.
Генот PSEN2 вклучува 12 егзони и кодира 448 АА протеин кој е хомолог на презенилин-1. Пресенилин-2 е протеин со 8 трансмембрански домени. Првите 2 егзони го кодираат 5 ′ непреведениот регион.
Мутациите во гените PSEN1 или PSEN2 предизвикуваат прекумерно таложење на амилоид β поврзано со дегенерација на неврофибриларна, што се состои во формирање на густи фасцикули во невроните распоредени како купчиња и амилоидна ангиопатија.
Мутацијата p.Asn141Ile се наоѓа кај германско население на Волга, а мутацијата p.Met239Val е пријавена кај италијанско население 4 .
Промени во нуклеотидите
АА се менува
Повеќето лица дијагностицирани со рани форми на болест имале засегнат родител. Бидејќи почетокот е обично во зрелост, а прогресијата е брза, родителите веќе не се живи во времето кога им се дијагностицира на децата.
Повремено, ниту еден родител не е идентификуван дека ја има оваа болест, но роднина од втор степен (чичковци, тетки и/или баби и дедовци) има или имал БА со ран почеток.
Бидејќи БА е генетски хетерогена, генетското советување на луѓето со БА и членовите на нивните семејства мора да бидат прилагодени на информациите достапни на тоа семејство. Во мултифакториелна форма, ризикот од болест кај роднините на пациентот може да се процени само емпириски, а за време на консултациите пациентот мора да биде информиран дека БА е честа состојба и дека вкупниот ризик за секој поединец да развие деменција во текот на животот е околу 10- 12% Роднини од прв степен на пациент со БА (единствен случај во семејство) имаат кумулативен ризик од развој на болест од околу 15-30%. Овој ризик е приближно 2,5 пати поголем од основниот ризик (
За тестирање на асимптоматски возрасни лица изложени на ризик, тестовите за мутации во гените PSEN1, PSEN2 и APP се достапни во нашата лабораторија. Ваквите тестови не се корисни за проценка на возраста на појавата, сериозноста, видот на симптомите или прогресијата на болеста.
Тестирањето на асимптоматски лица со ризик од болест обично вклучува интервјуа пред тест, во кои се бараат причините за тестирање, индивидуалното познавање на пациентот за формата на почетокот, за можното влијание на позитивните или негативните резултати од тестот и невролошкиот статус. Оние што сакаат да бидат тестирани треба да бидат известени за какви било проблеми со кои се соочуваат во врска со здравјето, попреченоста, образованието, дискриминацијата, социјалната и семејната интеракција.
Пренатална дијагноза кај бремени жени со висок ризик за мутација на ПСЕН1 е можна со анализа на ДНК извлечена од фетални клетки добиена со амниоцентеза, која обично се изведува приближно во 15-18 недели од бременоста или биопсија на хорионски вили, на приближно 10-12 недели од бременоста. . Мутациите што предизвикуваат болест мора да се идентификуваат пред пренаталното тестирање кај погодениот член на семејството 1; 3; 4 .
Препораки за вршење на генетски тест
● утврдување на дијагнозата кај погодените лица (се препорачува да се започне со тестирање за мутации на PSEN1);
● тестирање на возрасни роднини со висок ризик за предвидувачки цели (пенетрацијата на мутација на PSEN1 е завршена до 65 година; пенетрацијата на мутација на PSEN2 е
Примерок собрани - крвта ќе дојде 5 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 5 .
Количината собрана - 5 ml крв 5 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 5 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºC 5 .
Метод - секвенционирање на сите егзони на PSEN2 гените + анализа на бришење/удвојување на MLPA 5 .
1.KOWALSKA A. Генетска основа на невродегенерација кај семејна Алцхајмерова болест. Во Пол. J. Pharmacol, 2004, 56, 171–178.
2. Лаборатори Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.