Стари лекови, нови употреби

Стари лекови, нови индикации

Прво објавено: 4 април 2018 година

Уредничка група: MEDICHUB MEDIA

ДВЕ: 10.26416/ФАРМ.180.1.2018.1560

Апстракт

Брзата еволуција на патологиите, заедно со потребата да се најдат решенија за релативно кратко време, го насочија истражувањето кон сè поразновидни методи. Употребата на познат лек за различна терапевтска индикација е метод кој има повеќе предности. Да се користи молекула за која веќе се достапни податоци е многу полесно во споредба со развојот на нова молекула од нула. Цената на материјалните ресурси е помала, а усогласеноста на пациентот и лекарот со познат лек, користена за нова индикација, е значително поголема од усогласеноста при користење на нов лек.

Резиме

Брзата еволуција на патологиите, комбинирана со потребата да се откријат решенија за релативно кратко време, доведе истражувањата кон сè поразновидни методи. Студиите за „пренамена“, односно наоѓање друга терапевтска индикација за веќе позната супстанција, се таков метод со очигледни предности: користењето молекула за која веќе постојат податоци е многу полесно, во споредба со развој на нова молекула од нула; инвестициите во материјални ресурси се помали, а усогласеноста на пациентите, но и на лекарите во третманот со позната супстанција е значително зголемена во споредба со употребата на нови супстанции.

Откривањето на нови биолошки активни молекули е бавен и скап процес, кој мора да ги земе предвид и лековите што веќе се на терапија на почетокот на студиите и да ја предвиди, колку што е можно, еволуцијата на пазарот во периодот неопходен за развој на новиот лек. Предвидувањата исто така мора да ја опфатат општата еволуција на здравствениот статус на населението, мерено според фреквенцијата на болести, изразено со инциденца и преваленца. Чест пример е микробната резистенција - се повеќе и повеќе бактериски соеви стануваат имуни на достапниот терапевтски арсенал и лекарите може да останат без лекови. Покрај тоа, зголемувањето на безбедносните стандарди во фармацевтската индустрија предизвикува некои лекови да се повлекуваат од употреба секоја година, иако се користат подолго време. Постојаната проценка на рамнотежата корист-ризик со кумулативни студии за фармакопеја може да доведе до напуштање на многу други активни супстанции во иднина. Анализата на достапниот терапевтски арсенал за одредена состојба често открива недостаток на соодветно решение. За жал, наоѓањето нови молекуларни ентитети кои нудат решенија е долг, тежок и скап процес.

Во овој контекст, како и во многу други области, идејата за рециклирање се повеќе се појавува како решение за заштеда на живот. Принципот е едноставен: реинвенција на лекови што се користат во други болести, со откривање на нови употреби кај болести за кои нема други решенија. Предноста е очигледна и се состои од долгогодишно клиничко искуство и многу податоци што ги имаат истражувачите во споредба со развојот на нова молекула од нула. Не ретко, претходно напуштените супстанции се враќаат на терапија за тотално различни третмани од оние за кои првично биле дизајнирани.

Настан трансформиран во стратегија за развој

Супстанцата што се отвори на овој начин е талидомид, воведен на пазарот во 1957 година под името Контерган, со назнака за несоница, потоа како антидепресив, а индикацијата за која е забележано негативно е антиеметици. Продаден како OTC во Западна Германија, произведе повеќе од 5.000 случаи на малформации на екстремитетите кај деца родени во тоа време. Врската помеѓу употребата на талидомид за третман на гадење за време на бременоста и тератогените ефекти ја направи Франсис Олдам Келси, која одби да го одобри лекот во САД, бидејќи се сомневаше во неговата безбедност. И покрај црната точка што ја остави во фармацевтската историја, оваа супстанца има големо влијание врз истражувањето од законодавна гледна точка, воведувајќи многу построги протоколи за тестирање на супстанции, вклучително и тератогени ефекти.

Случајот со талидомид е посебен на многу начини, но сигурно е дека го сменил погледот на истражувачите за арсеналот на веќе постоечките супстанции. Студиите за пренаменување, односно пронаоѓањето на друга терапевтска индикација за веќе позната супстанција, го привлекоа вниманието на фармацевтските компании, кои се проширија на супстанции што веќе се користат. Може да се забележат два стила на истражување: едниот фокусиран на терапевтската цел, другиот фокусиран на супстанцијата, на крајот резултатите ќе се пресечат. Можеме да додадеме трета категорија тука, кога новата индикација ќе се открие случајно. Не ретко, историјата ни покажа дека оваа форма на истражување може да донесе повеќе придобивки отколку сложени и детални студии.

I. Студии фокусирани на болести

I.1. Тропски болести

Стратегијата за пренаменување е широко испробана во многу тропски болести, кои често немаат етиолошки третман, важна причина за овој избор да биде економски. Бидејќи овие болести се јавуваат главно во сиромашните земји, фармацевтските компании имаат мал интерес за развој на терапевтски решенија за оваа категорија состојби.

I.1.а. Денга треска

I.1.б. маларија

Инфективно тропско заболување пренесено од комарецот Анофелес, маларијата ги погодува земјите во тропските и суптропските региони. Во 2016 година, проценети се околу 216 милиони случаи на маларија, со приближно 500.000 смртни случаи (4). Бидејќи сè уште нема вакцина за оваа болест и за веќе користените лекови, како што се артемисинин или хидроксихлорокин, паразитите имаат развиено отпорност, потребно е да се најдат други супстанции. Третманот со маларија отсекогаш претставувал проблем за истражувачите, со ограничени решенија, често неефикасни или тешки за издржување на пациентите. Не е ни чудо што стратегијата за пренамена е интензивно проучена во овој случај. На тој начин се идентификувани антибиотици како што се доксициклин, тетрациклин или клиндамицин и се користат во третманот на маларија, асоциран со антималарично дејство со брзо дејство. Други решенија се идентификувани во широката група антитуморни лекови и се очекува клиничките испитувања да ги потврдат очекувањата.

I.1.в. Болест за спиење

Африканската трипанозомијаза - или нарушување на спиењето - е друга паразитска болест што се пренесува преку вектор и има ограничени терапевтски решенија. Таа е предизвикана од паразит од видот Trypanosoma brucei и влијае на околу 50 000 луѓе годишно. Иако векторите се присутни исклучиво во Африка, европското население е загрозено за време на егзотични патувања и одмори на африканскиот континент. Ефлорнитинот првично бил развиен како антитуморен агенс и претрпел два процеса на пренаменување: првиот пат се покажал корисен во третманот на хирзутизам и по втор пат при заболување од сон (5) .

I.2. рак

Ако погледнеме на релативно голем број активни супстанции одобрени и користени клинички за рак, би можеле да заклучиме дека оваа болест има соодветен терапевтски арсенал. За жал, реалноста е сосема поинаква. Тоа е затоа што повеќето антитуморни лекови се поврзани со многу широк спектар на несакани ефекти и, второ, затоа што она што најчесто го нарекуваме рак е импресивна количина на многу разновидни болести, морфолошки, ткивни, клеточни и молекуларни. Во многу случаи, корисноста на антиканцерогениот лек е ограничена на само неколку типови на тумор.

Во оваа ситуација, економските размислувања се тотално различни од оние на тропските болести. Ширењето на оваа патологија не ги зема предвид возраста, социјалниот статус, економијата или географската локација. Во моментов е една од најголемите причини за смрт во светот, приближно 16% од светската популација умира од рак (6). Како резултат, фармацевтските компании прибегнуваат кон кој било можен метод за изнаоѓање ефикасни решенија. Безброј супстанции се тестирани за антиканцерогено дејство.

Еден од првите успешни примери на стратегија за пренаменување на карцином беше аминоглутетимид. Случајно или не, аминоглутетимидот е структурно сличен на талидомидот и се користи како антиконвулзив во раните 1960-ти. Во 1966 година биле пријавени бројни случаи на надбубрежна инсуфициенција, што довело до повлекување од терапијата, но не за долго. Во 1967 година беше откриено дека ја инхибира ароматазата, ензим вклучен во синтезата на естрогенските хормони. Така се враќа на клиниката, но како антитуморен агенс кај хормонски зависни карциноми на дојка и во третманот на хиперкортицизам.

Во раните 1960-ти, лекарите лекувале дисулфирам со пациент со карцином на дојка со метастази во коските за да ја обесхрабрат да пие алкохол. На изненадување на сите, се покажа дека дисулфирам е моќен антитуморен агенс. За жал, тестовите беа напуштени, но клиничкото истражување неодамна беше продолжено откако механизмот на дејствување беше подобро разбран.

Студиите од овој тип продолжија, а корисни ефекти во превенцијата од рак покажаа и селективни модулатори на рецептори на естроген - тамоксифен, првично воведен како лек за плодност. Тој е одобрен од 1998 година како лек против повторување на рак на дојка. Структурен аналог, ралоксифен, беше воведен во терапија за третман на остеопороза, а во 2007 година беше одобрен за спречување на рак на дојка кај жени во менопауза. Аспиринот исто така има ефекти на превенција од карцином, а воспалителниот процес е поврзан со карциноми како што се колоректален, хранопроводен, гастричен, билијарен или дојка, а наб studiesудувачките студии заклучија дека редовната употреба на аспирин ја намали инциденцата на овие карциноми.

Во врска со студиите за откривање на нови лекови за третман на рак, списокот постојано се шири, директно пропорционален на обемот на истражување.

Меѓу класите на тестирани лекови споменуваме: антипсихотици (хлорпромазин го инхибира растот на тумори кај карцином на црн дроб, глиома, меланом и леукемија), антимикробни агенси (деривати на артемизин, мебендазол, интраконазол), антивирусни лекови (ритонавир и други) зголемен антинеопластичен ефект), НСАИЛ (ин витро студии покажаа дека ибупрофен, напроксен и диклофенак дејствуваат како предизвикувачи на апоптоза и ја намалуваат клеточната пролиферација) (7), валпроична киселина (со индикации за леукемија и цврсти тумори, освен антиепилептици), статини (инхибиција на HMG-CoA редуктаза ќе има последици за рак на простата и леукемија), но метотрексат, кој се користи во акутна леукемија, може исто така да ја прошири неговата употреба кај карцином на дојка, Хочкинов лимфом и остеосарком (8) .

I.3. Невродегенеративни заболувања

Невродегенеративните болести се карактеризираат со прогресивна невронска дисфункција придружена со разни функционални нарушувања, кои се погодени во различни пропорции когнитивни способности, меморија, личност или способност за движење и координација. Најчести невродегенеративни болести се Паркинсонова болест и Алцхајмерова болест. Иако многу напредувања го подобрија квалитетот на животот на пациентите, има многу малку терапевтски решенија за запирање на еволуцијата на уништување на невроните.

Нилотиниб е селективен инхибитор на тикрозин киназа на Bcr-Abl дизајниран и користен за хронична миелоидна леукемија. Неодамна, откриено е дека во мали дози е во состојба да го запре развојот на Паркинсонова болест и да ги ублажи нејзините симптоми. Лекот се испитува и клинички кај други невродегенеративни болести, како што се Алцхајмерова болест, Хантингтонова деменција и амилотрофна склероза.

Миноциклин, тетрацикличен антибиотик сличен на доксициклин, покажа невропротективни ефекти и ја инхибира активирањето на миоглија кај Алцхајмеровата болест. Валпроична киселина, првично користена како антиепилептик, ја прошири својата употреба во биполарно растројство, во третман на невропатска болка и, неодамна, кај Алцхајмерова болест, со инхибиција на производството на проинфламаторни цитокини. Голем број на антихипертензивни лекови се покажаа како корисни во третманот на Алцхајмерова болест, од кои најмногу ветува дека е β-блокаторот карведилол и блокаторот на калциумовиот канал, нилвадипин.

II. Студии насочени кон лекови - случај на метформин

Отпорност на инсулин, откриена кај дијабетес тип 2, исто така, се јавува кај синдром на полицистични јајници, клиничката слика е комплетирана со ановулација, неплодност, хиперандрогенизам, со клинички манифестации на неправилни менструални циклуси, хирзутизам и акни. Исклучена употреба на метформин за третман на синдром на полицистични јајници, но исто така и како поттикнувач на овулација е поддржана од бројни клинички студии кои ја потврдија неговата ефикасност (16) .

Епидемиолошките студии во раните 2000-ти покажаа дека пациентите со дијабетес третирани со метформин имаат значително намалување на ризикот од карцином во споредба со пациентите третирани со други антидијабетици (17). Ова беше почеток на интензивно претклиничко и клиничко истражување за импликациите на метформинот за карцином. Ефектите на оваа дрога кај онколошките болести можат да се поделат во две категории: директни и индиректни ефекти. Директните се должат на активирање на 5'-аденозин-монофосфат-протеин киназа (AMPK), ензим со важна улога во одржувањето на хомеостазата на клеточната енергија, а индиректните се должат на намалувањето на нивото на гликоза во крвта и инсулин.

Употребата на метформин кај пациенти со дијабетес дијагностицирана со неоплазма е поврзана со поволен одговор на терапијата и зголемено преживување кај хепатоцелуларен, колоректален, простата, ХЕР2 + карцином на дојка, панкреас, хранопровод и ректален карцином (13) .

Од сите овие потенцијални употреби на метформин, фокусот е сега на ефектите против дебелината и анти-стареењето (14), со истражувачи кои се надеваат дека ќе го откријат еликсирот на младоста. Ова истражување го потврдува трендот од последните години, преку кој фармацевтските компании бараат развој на алатки за подобрување на целокупниот квалитет на живот, не само за лекување на разни болести.

III. Случајни откритија

Ипрониазид беше воведен во третманот на туберкулоза како алтернатива на изонијазидот, дејствувајќи како инхибитор на синтезата на миколна киселина. Во 1958 година тој ќе стане првиот антидепресивен лек воведен во терапија, со инхибиција на деградацијата на биогените амини од МАО. Оваа револуционерна употреба е резултат на многу подобреното расположение на пациентите со туберкулоза третирани со овој лек во споредба со другите туберкулостатици.

Првите случаи на ефикасност на пропранолол во третманот на инфантилен хемангиом се пријавени во 2008 година. Пропранолол беше даден на две деца заради срцеви заболувања. Во овие случаи, администрацијата на овој β-блокатор покажа видлива регресија на хемангиом (18) .

Инфантилните хемангиоми се најчестите васкуларни тумори кои се наоѓаат кај деца. Нивната инциденца е помеѓу 4% и 10%. Инфантилниот хемангиом се карактеризира со фаза на пролиферација при која претрпува брз раст во првите месеци од животот, често достигнувајќи ја својата максимална големина на возраст од девет месеци. Оваа фаза е проследена со фаза на спонтана инволуција која започнува кон крајот на првата година од животот на детето и може да трае се додека детето не достигне возраст од 5 до 10 години (19). .

Патологијата на хемангиомите не е јасно разјаснета. Студиите покажуваат дека во пролиферативната фаза има нерамнотежа на ангиогени фактори, зголемувајќи ги вредностите на васкуларниот ендотелијален фактор на раст и матрикс металопротеиназите 2 и 9. Во фазата на регресија, овие фактори се намалуваат, додека вредностите на антиангиогени фактори, вклучително и ткивни инхибитори матрикс металопротеинази, раст (20) .

Повеќето хемангиоми се бенигни и исчезнуваат без потреба од третман со лекови. Постојат случаи во кои нивниот изглед може да го загрози животот на детето или може да доведе до трајна попреченост (изобличување, оштетување на внатрешните органи).

Постојат неколку хипотези во однос на механизмот на дејство на пропранолол во патологијата на хемангиом: вазоконстрикција во капиларите на хемангиом, инхибиција на факторот VEGF-A, како фактор на раст, регулирање на цитокините, со проангиоген ефект ММП-2, ММП-9 и ИЛ -6 (18). Во 2014 година, орален раствор на пропранолол (Hemangiol®) беше одобрен од ЕМА, по европска процедура, за третман на хемангиом (21) .

Не случајно, но врз основа на набудување и врски на етиологија и механизам на дејство е употребата на метотрексат во третманот на ектопична бременост. Метотрексат е хемотерапевтски антиметаболит кој се врзува за дихидрофолат редуктаза. Овој ензим е вклучен во синтезата на пурински нуклеотиди, со што влијае на синтезата на sinDNA, а со тоа и на множењето на клетките. Метотрексат се користи за лекување на леукемии, лимфоми и карциноми. Исто така се користи за имуносупресивно дејство при третман на автоимуни заболувања, псоријаза и ревматоиден артритис.

Наоѓањето на нови терапевтски решенија е сè поголем предизвик, во контекст во кој еволуцијата на болести и патогени има побрзо темпо од еволуцијата на откривањето на третманите, на што ги додаваме строгите регулативи во врска со развојот на лекот. Идејата за пренаменување доби посебно внимание од истражувачите од оваа област, со примерите наведени во овој труд само мал дел од досега спроведените студии.

Нова, научно оправдана терапевтска индикација за веќе позната супстанција е полесно да се прифати и од надлежните органи, но особено од медицинскиот свет и пациентите. Оваа психолошка компонента го комплетира списокот на придобивки од проучувањето на старите лекови за нови употреби.