Терапија-огноотпорна епилепсија Епикранијална стимулација под испитување

Шулце-Бонхаге, Андреас

За „фармакорефрактивни“ пациенти, употребата на високофреквентни стимули и апликации со директна струја отвора почетни точки за модулирање на мозочниот регион што генерира фокусни епилептични напади. Нов метод за контрола на нападите.

Епилепсијата е една од невролошките болести со најдобри резултати од третманот - околу две третини од сите пациенти постигнуваат ослободување од напади преку профилакса на лекови. Сепак, остануваат околу 20% од генетските епилепсии и повеќе од 40% од структурните епилепсии, во кои не се постигнува задоволителна контрола на нападот дури и со употреба на современи антиконвулзиви. Ескалацијата на терапијата преку комбинирани третмани со високи дози често доведува до несакани ефекти како што се замор, вртоглавица или атаксија. Употребата на нефармаколошки третмани е важна опција за ваквите „фармакорефрактивни“ пациенти.

За ова се можни хируршки третмани со хируршка епилепсија или невромодулаторни третмани со употреба на мозочна стимулација. Резултатите од хируршките третмани со епилепсија се одлични во искусните центри за епилепсија - во зависност од причината за епилепсијата, кај 50-80% од пациентите се постигнува слобода на напади, други имаат корист од забележителното намалување на фреквенцијата на нападите. За жал, само мал дел од пациентите со епилепсија се погодни за овој третман, и многу страдаат не сакаат да преземат ризик од операција на мозок (1).

Некои пациенти исто така не доаѓаат предвид за хируршка процедура бидејќи важните функции се наоѓаат во епилептогените области (на пр. Мотор или јазик) и се преценува ризикот од влошување на секојдневните функции. Невромодулаторни терапевтски пристапи може да се земат предвид за овие групи на пациенти (2, 3).

Форми на невростимулација

За невромодулаторно лекување на епилепсија, се користи електрична стимулација на висока фреквенција (> 50 Hz) и стимулација на ниска фреквенција (или стимулација на директна струја).

Високофреквентните дразби можат директно да влијаат на активноста на невроните и да ги потиснат моделите на епилептични празнења. Тие се користат, меѓу другото, за стимулација на таламусот (145 Hz) или за реактивна невростимулација на фокусот (100 или 200 Hz). Резултатите од студијата покажуваат, над непосредниот ефект, зголемување на ефективноста со месеци до години. Можеби како резултат на променети својства на мрежата. Овие долгорочни ефекти беа забележани со сите користени методи за стимулација на мозокот и, долгорочно, доведоа до ефективност што се чини дека ја надминува ефикасноста на антиконвулзивните лекови (4).

Стимулацијата со ниска фреквенција и директна струја (DC) имаат различни механизми на дејствување. Додека долгорочната инхибиција („долгорочна депресија“) со намалено ослободување на возбудливи невротрансмитери се смета за механизам на дејство за бавно применети единечни импулси (на пример, на фреквенции од 0,1–1 Hz), стимулацијата на катодална директна струја предизвикува хиперполаризација на невроните, а со тоа и намалување на стапките на испуштање на невроните, го модулира ослободувањето на инхибиторниот невротрансмитер ГАБА и зависната од калциум синаптичката пластичност на глутаматергичните неврони (5).

И стимулацијата на висока фреквенција и стимулацијата на ДЦ ја покажаа нивната ефикасност во прекинувањето на активноста на епилептичен напад во експерименти врз животни.

Метод на невромодулација

Стимулацијата на вагусниот нерв, во која електрично се стимулира 10-от кранијален нерв на вратот, е воспоставена повеќе од 20 години. Ова доведува до широко ослободување на норадреналин и серотонин во мозокот, пациентите постигнуваат просечно намалување на фреквенцијата на напади од околу 20-30%. На долг рок, ефективноста се чини дека дополнително се зголемува (4). Чести несакани ефекти се засипнатост и иритација на грлото за време на стимулација.

Во Европа, дозволена е и стимулација на предните таламусни јадра. Таа има за цел да го наруши ширењето на активноста на нападите, особено во фронто- и темпоромесијална насока, преку централна точка на преклопување во мозокот. Резултатите од потенцијалниот третман од европскиот регистар се очекуваат во блиска иднина. Овој метод на инвазивна стимулација се користи релативно ретко во Европа, делумно поради можните негативни ефекти врз расположението и перформансите на меморијата.

Стимулација на епилептичен фокус

Друг концепт за стимулација има за цел оригиналната област на епилептична активност. Во САД, имплантиран уред е одобрен за оваа намена кој континуирано ја следи активноста на мозокот и, кога ќе се открие епилептична активност, предизвикува кратки рафални стимулации на висока фреквенција за да ги прекине нападите. Иако имаше критики за специфичноста на алгоритмите за откривање на нападите и нејасната стапка на успех на прекините на нападите (6), оваа „реагирачка стимулација на фокусот“ ја докажа ефективноста на електричната стимулација на епилептичниот фокус. Со долготраен третман, фреквенцијата на нападите е преполовена во просек (7) - со одлична когнитивна толеранција (8).

Сепак, оваа форма на стимулација на фокусот не е достапна во Европа и бара вградување на генератор на пулс и електроди во черепната празнина. Затоа, изгледа интересно да се испробаат понатамошни пристапи за стимулирање на епилептичкиот фокус.

Стимулациите може да се случат и преку черепот, кај луѓето обично како транскранијална магнетна стимулација (ТМС) или како стимулација на директна струја (ДК). Само 2 од 7 контролирани студии откриле дека повторената нискофреквентна транскранијална магнетна стимулација има значителни ефекти врз фреквенцијата на нападот (9), така што овој третман се смета за безбеден, но се разгледува само во посебни индивидуални случаи. За разлика од транскутаната висока фреквенција на електрична стимулација, транскранијалната стимулација на директна струја е добро толерирана; пациентот може да го почувствува почетокот и крајот на стимулацијата.

Стимулациите со катодална ДЦ се користеа во форма на помали серии за амбулантски третман за пациенти со фармакорезистентна епилепсија со дневна примена со најмногу 20 мин траење и 1-2 mA струја во различни форми на епилепсија. Во првата серија на пациенти, забележано е намалување на нападите кај епилептични грчеви (10), синдром Ленокс-Гастаут (11), енцефалитис Расмусен (12) и кај еден пациент со лоша положба (13), за време на третман со CSWS/ESES (14) и не покажа успех во епилепсиите на фронталниот лобус (15).

Единствената контролирана студија (16) беше спроведена кај пациенти со малформации на кортикалниот развој. Дури и со единствена 20-минутна ДК стимулација над областа на фокусот, имаше значително намалување на фреквенцијата на скокот во ЕЕГ што траеше со недели, а кај еднофокалните пациенти исто така намалување на фреквенцијата на нападот во споредба со контролната група.

Примената на дразби на директна струја се одвива во безбеден опсег поради избраните интензитети (17, 18) и исто така се когнитивно толерира од здрави субјекти (19).

Епикранијална стимулација за долготраен третман

За долготрајна употреба е потребен уред за вметнување во третман на пациенти со епилепсија. Таков уред за стимулација наречен „EASEE“ моментално се тестира (слика 1). Ова се карактеризира со употреба на специјална конфигурација на електрода и можност за комбинирање на различни форми на стимул.

1. Електрода: Системот EASEE користи електрода што произлегува од распоредот на Лаплас на концентрични кругови за да ги локализира изворите. Со централна електрода и 4 електроди распоредени на ротационо симетричен начин околу неа, се постигнува поголема длабочина на продирање на електричните полиња што, и покрај кранијалната коска што лежи помеѓу местото на стимулација и мозокот и надворешниот простор за алкохол, предизвикува доволно струи во пресметките на моделот за да се модулира мозочната активност (Слика 2).

2. Стимулација на наизменична струја: Уредот може да го стимулира фокусот на високи фреквенции во опсег на фреквенции до 400 Hz. Во сегашната студија, првично се користи фреквенција на стимулација од 130 Hz, како што често се користи во други уреди за стимулација на мозокот. Оваа стимулација се јавува со интензитет што пациентот не го перцепира во форма на кратки рафали од пола секунда. Со вкупна дневна изложеност од само 6 минути, ова одговара приближно на времетраењето на стимулацијата со РНК-системот според објавените податоци од студијата.

3. DC стимулација: Варијанта на стимулација на директна струја (ULFA, „асиметрична стимулација со ултра-ниска фреквенција“) се применува во форма на многу асиметрична стимулација за да се избегне корозија на електродата. Оваа стимулација слична на ДЦ се применува за времетраење од 20 минути на ден, аналогно на студиите за транскранијална ДЦ стимулација кај епилепсија цитирана погоре, исто така со интензитет што е под прагот на перцепција.

Индивидуализацијата на третманот се одвива во форма на поставување над областа на епилептичниот фокус, што се одредува со прегледи на ЕЕГ или врз основа на постоечка МР томографија.

Клиничка студија „EASEE II“

Откако првично поткожните тест стимули покажаа добра подносливост, првата клиничка студија започна во 2019 година со примарна цел да ја документира долгорочната безбедност на стимулацијата на епикранијалниот фокус. Пациентите кои продолжуваат да страдаат од фокални епилептични напади и покрај употребата на 2 антиепилептични лекови може да учествуваат. За вклучување, потребно е да се знае регионот на фокус врз основа на наодите на ЕЕГ или МРИ и пациентите да имаат најмалку 3 месечни напади, лесно документирани.

Примери на пациенти кои веќе биле вклучени може да се видат на слика 3: ЕЕГ или слики на индикации за доминантен епилептичен фокус се основа за одредување на локацијата на стимулација со соодветните согласни наоди на семиологијата на нападите.

Првичното искуство покажува дека системот може да се всади под скалпот без никакви проблеми и е добро толериран од пациентите. Потребни се долгорочни прогресии за да се процени неговата ефикасност во намалувањето на фреквенцијата или сериозноста на нападите. Исто така, ќе бидат потребни дополнителни студии за да се откријат најефикасните форми и параметри на стимулација.

Со EASEE уредот, епикранијалната стимулација на епилептичните фокуси може да се користи за долготраен третман.
Употребливоста и на високофреквентните стимули и на директната струја се отвораат нови пристапи за модулирање на мозочниот регион што генерира фокални епилептични напади.
Пациентите во моментов можат да бидат распоредени во соодветни центри за епилепсија (покрај Фрајбург во Германија, Бон, Франкфурт и Мајнц и Гент во Белгија) за почетни студии за третман.
Фокусот тука е на документирање на безбедноста на терапевтскиот пристап, но исто така се евидентирани и првичните податоци за ефективноста.
Од голем интерес е што оваа минимално инвазивна постапка ќе биде подеднакво успешна во третманот на фокални епилепси како и американскиот интракранијално всаден систем за реагирачка невростимулација на епилептичниот фокус. ▄

Проф. медицински Андреас Шулце-Бонхаге

Центар за епилепсија, Универзитетска клиника Фрајбург

Изјава за конфликт на интереси: Авторот добил консултантски такси, патни трошоци и пари за клинички студии од компанијата Precicis на сметка на трета страна.