Венлафаксин, терапија за големи депресивни епизоди; Списание Галенус
Венлафаксин и неговиот главен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ОДВ), се инхибитори на навлегувањето на серотонин и норадреналин. Тој е индициран во третманот на големи депресивни епизоди и во спречувањето на повторувања на главните депресивни епизоди.
Венлафаксин и неговиот главен метаболит, О-десметилвенлафаксин (ОДВ), се инхибитори на навлегувањето на серотонин и норадреналин. Венлафаксин, исто така, слабо го инхибира внесувањето на допамин. Тој е индициран при третман на големи депресивни епизоди и спречување на повторување на големи епизоди на депресија.
Се смета дека механизмот на антидепресивно дејство на венлафаксин кај луѓето е поврзан со јакнење на активноста на невротрансмитерите во централниот нервен систем (ЦНС). Предклиничките студии покажаа дека венлафаксинот и неговиот главен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ОДВ), се инхибитори на навлегувањето на серотонин и норадреналин. Венлафаксин е исто така слаб инхибитор на навлегувањето на допамин. Венлафаксин и неговиот активен метаболит ја намалуваат одговорноста на β-адренергичните и по акутна (единечна доза) и по хронична администрација. Венлафаксин и ОДВ се во голема мера слични во нивното целокупно дејство врз повторното привлекување на невротрансмитерот и врзувањето со рецепторот. Ин витро, венлафаксин практично нема афинитет кон мускарински, холинергични, H1-хистаминергични или α1-адренергични рецептори во мозокот на стаорец. Фармаколошката активност на овие рецептори може да биде поврзана со разни несакани ефекти забележани со други антидепресивни лекови, како што се антихолинергични, седативни или кардиоваскуларни несакани ефекти. Венлафаксин нема активност на инхибиција на моноамин оксидаза (МАО).
Ин витро студиите покажаа дека венлафаксинот практично нема афинитет кон чувствителните рецептори на опијат и бензодиазепин.
Венлафаксин е индициран за третман на големи депресивни епизоди и за спречување на повторувања на големи епизоди на депресија. Метаболизира во голема мера, главно во неговиот активен метаболит, О-деметилвенлафаксин (ОДВ). Средниот half СД-полуживот на венлафаксин и ОДВ е 5 ± 2 часа и 11 ± 2 часа, соодветно. Постојаната концентрација на венлафаксин и ОДВ се постигнува во рок од 3 дена по третманот со повторени орални дози. Венлафаксин и ОДВ покажуваат линеарна еволуција на фармакокинетските параметри во опсег помеѓу 75 мг и 450 мг на ден.
Најмалку 92% од дозата на венлафаксин се апсорбира по единечна орална доза на венлафаксин со непосредно ослободување. Апсолутна биорасположивост е 40-45%, како резултат на пресистемски метаболизам. По непосредното ослободување на венлафаксин, врвните плазматски концентрации на венлафаксин и ОДВ се постигнуваат по 2 и 3 часа, соодветно. По администрација на капсули со венлафаксин со продолжено ослободување, врвните плазматски концентрации на венлафаксин и ОДВ се постигнуваат по 5,5 и 9 часа, соодветно. Ако се даваат еднакви дневни дози на венлафаксин или во форма на таблети со непосредно ослободување или капсули со продолжено ослободување, вторите резултираат во побавна стапка на апсорпција, но ист степен на апсорпција како и во форма на таблети со непосредно ослободување. Храната не влијае на биорасположивоста на венлафаксин и ОДВ.
дистрибуција
Врзувањето на венлафаксин и ОДВ со хуманите плазматски протеини е минимално при терапевтски концентрации (27% и 30%, соодветно). По интравенска администрација, волуменот на венлафаксин во стабилна состојба е 4,4 ± 1,6 l/kg.
метаболизам
Венлафаксин екстензивно се метаболизира од црниот дроб. Ин витро и ин виво студии покажуваат дека венлафаксинот е биотрансформиран од CYP2D6 во неговиот главен активен метаболит, ОДВ. Ин витро и ин виво студии покажуваат дека венлафаксинот се метаболизира со CYP3A4 во помал, помалку активен метаболит, N-деметилвенлафаксин. Ин витро и ин виво студии покажуваат дека венлафаксин е слаб инхибитор на CYP2D6. Венлафаксин не го инхибира CYP1A2, CYP2C9 или CYP3A4.
Венлафаксин и неговите метаболити се излачуваат главно преку бубрезите. Околу 87% од дозата на венлафаксин се обновува во урината во следните 48 часа како непроменет венлафаксин (5%), некоњугиран ОДВ (29%), конјугиран ОДВ (26%) или други помали неактивни метаболити (27%).
Просечните вредности на клиренсот на стабилна состојба во плазмата за венлафаксин и ОДВ се 1,3 ± 0,6 л/час/кг и 0,4 ± 0,2 л/час/кг, соодветно.
Специјални групи на пациенти
• Возраст и пол: Возраста и полот на субјектот не влијаат значително на фармакокинетичките параметри на венлафаксин и ОДВ.
• Брзи/бавни метаболизатори преку CYP2D6: Концентрациите на венлафаксин во плазмата се повисоки кај бавните метаболизатори на CYP2D6 отколку кај патеките со брзо дејство на CYP2D6. Бидејќи вкупната изложеност (AUC) за венлафаксин и ODV е слична кај CYP2D6 бавните и брзи метаболити на овој изоензим, не е потребна диференцијација на дозата на венлафаксин за овие две групи на пациенти.
• Пациенти со оштетување на црниот дроб: кај субјекти со Child-Pugh A (благо оштетување на црниот дроб) и Child-Pugh B (умерено оштетување на црниот дроб), полуживотот на венлафаксин и ODV бил продолжен во споредба со нормалните субјекти. Оралниот клиренс беше намален и за венлафаксин и за ОДВ. Забележан е висок степен на меѓу-индивидуална варијабилност. Податоците за пациентите со сериозно оштетување на црниот дроб се ограничени.
• Пациенти со бубрежно оштетување: кај пациенти со дијализа, полуживотот на елиминација на венлафаксин беше продолжен за приближно 180% и клиренсот беше намален за приближно 57% во споредба со нормалните субјекти. Плазматскиот полуживот на ODV беше продолжен за приближно 142% и клиренсот се намали за приближно 56%. Прилагодување на дозата е потребно кај пациенти со сериозно оштетување на бубрезите и кај оние кои бараат хемодијализа.
Несакани ефекти
Најчесто пријавени несакани реакции (> 1/10) во клиничките испитувања биле гадење, ксеростомија, главоболка и потење (вклучително и ноќно потење). Несаканите ефекти се претставени подолу, класифицирани по апарати, системи и органи, во зависност од фреквенцијата на манифестацијата.
• Хематолошки/лимфни: поретко - модринки, гастроинтестинално крварење; непозната фреквенција - крварење од мукоза, продолжено време на крварење, тромбоцитопенија, дискразија на крв (вклучувајќи агранулоцитоза, апластична анемија, неутропенија и панцитопенија);
• Метаболички/нутриционистички: често - зголемување на серумскиот холестерол, губење на тежината; поретко - зголемување на телесната тежина; со непозната фреквенција - абнормални тестови на функцијата на црниот дроб, хипонатремија, хепатитис, несоодветен синдром на лачење на антидиуретичен хормон (SIADH), зголемен пролактин;
• Нервен систем: многу честа појава - ксеростомија, главоболка; често - абнормални соништа, намалено либидо, вртоглавица, зголемен мускулен тонус (хипертензија), несоница, нервоза, парестезија, седација, тремор, конфузија, обезличување; поретки - апатија, халуцинации, миоклонус, возбуда, нарушувања на координацијата и рамнотежата; ретки - психомоторна акатизија/агитација, конвулзии, манични реакции; со непозната фреквенција - невролептичен малиген синдром (НМС), серотонергичен синдром, делириум, екстрапирамидални реакции (вклучувајќи дистонија и дискинезија), тардивна дискинезија, идеја и самоубиствено однесување;
• Сензорни органи: чести - абнормалност на сместувањето, мидријаза, нарушувања на видот; поретко - изменето чувство на вкус, тинитус; со непозната фреквенција - глауком со затворен агол;
• Кардиоваскуларен систем: чести - хипертензија, вазодилатација (најчесто топли бранови/минлива хиперемија на лицето), палпитации; поретко - постурална хипотензија, синкопа, тахикардија; со непозната фреквенција - хипотензија, продолжување на QT, вентрикуларна фибрилација, вентрикуларна тахикардија (вклучувајќи торсад де тоинс);
• Респираторен систем: чести - каскадни; со непозната фреквенција - пулмонална еозинофилија;
• Дигестивниот систем: многу чести - гадење; често - анорексија, запек, повраќање; поретко - бруксизам, дијареја; со непозната фреквенција - панкреатит;
• интеграм: многу често - потење (вклучувајќи ноќно потење); поретко - минлив осип, алопеција; со непозната фреквенција - полиморфна еритема, токсична епидермална некролиза, синдром на Стивенс-Johnонсон, пруритус, уртикарија;
• Мускулно-скелетни: со непозната фреквенција - рабдомиолиза;
• Уро-генитален тракт: чести - абнормалности во ејакулација, аноргазмија, еректилна дисфункција (импотенција), нарушувања на мокрењето (главно колебање), нарушувања на менструацијата поврзани со зголемено крварење или зголемено неправилно крварење (на пр. менорагија, метрорагија), полакиурија; поретко - задржување на урина;
• Нарушувања низ целото тело: често - астенија (замор), треска; поретка - реакција на фотосензитивност; со непозната фреквенција - анафилакса.
Ефекти на други лекови врз венлафаксин
Кетоконазол (CYP3A4 инхибитор). Фармакокинетска студија со кетоконазол кај пациенти кои метаболизираат брзо (MR) или бавно (ML) преку CYP2D6 покажа поголема AUC вредност за венлафаксин (70% и 21% кај пациенти со CYP2D6 ML и MR, соодветно) и О-деметилвенлафаксин ( 33% и 23% кај пациенти со CYP2D6 (МЛ, соодветно, МР), соодветно, по администрација на кетоконазол. Истовремена употреба на CYP3A4 инхибитори (на пр., Атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, вориконазол, посаконазол, кетоконазол, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) и венлафаксин може да ги зголемат концентрациите на веномаксин и О. Затоа, се препорачува претпазливост ако пациентот се третира истовремено со CYP3A4 инхибитор и венлафаксин.
Ефектот на венлафаксин врз други лекови
• литиум. Ако истовремено се користат венлафаксин и литиум, може да се појави серотонергичен синдром;
• диазепам. Венлафаксин нема никакво влијание врз фармакокинетичките и фармакодинамичките параметри на диазепам и неговиот активен метаболит, деметилдијазепам. Се чини дека диазепам не влијае на фармакокинетичките параметри на венлафаксин или О-деметилвенлафаксин. Не е познато дали постои фармакокинетичка и/или фармакодинамичка интеракција со други бензодиазепини;
• имипрамин. Венлафаксин не влијаеше на фармакокинетичките параметри на имипрамин и 2-ОХ-имипрамин. Кога се администрираше дневна доза од 75 mg до 150 mg венлафаксин, зависно од дозата зголемување на AUC за 2-OH-дезипрамин беше 2,5-4,5 пати. Имипрамин не влијае на фармакокинетичките параметри на венлафаксин и О-деметилвенлафаксин. Клиничкото значење на оваа интеракција е непознато. Потребна е претпазливост при истовремена администрација на венлафаксин и имипрамин;
• халоперидол. Фармакокинетска студија со халоперидол покажа 42% намалување на вкупниот орален клиренс, 70% зголемување на AUC и Cmax за 88%, но нема промена во полуживотот за халоперидол. Ова треба да се земе предвид кај пациенти третирани истовремено со халоперидол и венлафаксин. Клиничкото значење на оваа интеракција е непознато;
• рисперидон. Венлафаксин го зголеми AUC за рисперидон за 50%, но не влијаеше значително на фармакокинетичкиот профил на вкупниот активен дел (рисперидон плус 9-хидроксирисперидон). Клиничкото значење на оваа интеракција е непознато;
• метопролол. Истовремена администрација на венлафаксин и метопролол кај здрави доброволци во студија за фармакокинетичка интеракција на двата лека резултираше со зголемување на плазматските концентрации на метопролол од приближно 30-40%, без да се влијае на концентрацијата во плазмата на неговиот активен метаболит, α-хидроксиметопрол. Клиничката важност за ова откритие кај хипертензивни пациенти е непозната. Метопрололот не влијае на фармакокинетските параметри на венлафаксин и неговиот активен метаболит, О-деметилвенлафаксин. Потребна е претпазливост при истовремена администрација на венлафаксин и метопролол;
• индинавир. Фармакокинетска студија со индинавир покажа 28% намалување на AUC и 36% намалување на индинавир Cmax. Тоа не влијаеше на фармакокинетичките параметри на венлафаксин и О-деметилвенлафаксин. Клиничкото значење на оваа интеракција е непознато.
Асистенција унив Д-р Каролина Негреи, постојан лекар за внатрешна медицина, оддел за токсикологија, фармацевтски факултет, УМФ „Керол Давила“, Букурешт
Библиографија:
1. Muth E. A., Haskins J. T., Moyer J. A., Husbands G. E., Nielsen S. T., Sigg E. B., Антидепресив биохемиски профил на новото бициклично соединение Wy - 45.030, дериват на етил циклохексанол, Biochem Pharmacol 1986; 35: 4493-7;
2. Buckley N. A., McManus P. R., Фатална токсичност на серотонинергичните и другите антидепресивни лекови: анализа на податоците за смртност во Велика Британија, Br Med J 2002; 325: 1332-3;
3. Peano C., Leikin J. B., Hanashiro P. K., Напади, вентрикуларна тахикардија и рабдомиолиза како резултат на ингестија на венлафаксин и ламотригин, Ann Emerg Med 1997; 30: 704-8;
4. Freemantle N., House A., Song F., Mason J. M., Sheldon T. A., Назначување на селективни инхибитори на повторното навлегување на серотонин како стратегија за превенција од самоубиство, Br Med J 1994; 309: 249-53.