Вилдаглиптин - Биологија
многу добро во вода и ДМСО [3]
Вилдаглиптин е орален антидијабетичен лек лансиран од Новартис пролетта 2008 година. Активната состојка е одобрена низ цела Европа од Европската агенција за лекови. [5] Дериватот на адамантан вилдаглиптин е по ситаглиптин вториот лек од новата класа на инхибитори на дипептидил пептидаза-4 и го доби името според неговиот откривач, хемичарот Едвин Б. Вилхауер. За разлика од инкретинските миметики како ексенатидата, овие имитираат Глиптин не ја следат структурата на инкретините, но го попречуваат нивното распаѓање. Како и сите новоодобрени лекови, вилдаглиптин бара рецепт.
Начин на дејствување и фармакологија
Инкретини
Инсулинотропен пептид зависен од гликоза (GIP) и пептид 1 како глукагон (GLP-1) се инкретини кои континуирано се лачат од цревата во крвотокот. Ослободувањето на инкретин се зголемува по оброкот. И GIP и GLP-1 ја зголемуваат синтезата и ослободувањето на инсулин од β-клетките на островчињата Лангерханс, кои пак се наоѓаат во панкреасот. GLP-1 исто така ја намалува екскрецијата на глукагон, чија главна задача е да го зголеми нивото на шеќер во крвта и се произведува и складира во α клетките. Инкретините дејствуваат на ослободување на инсулин само кога нивото на гликоза во крвта е високо после јадење. Една предност на овој начин на дејствување е тоа што хипогликемија (т.е. прекумерен пад на нивото на шеќер во крвта со последици до грчеви и несвест) не може да се појави при земање на оваа активна состојка, што е можно со некои други антидијабетични лекови. Инхибицијата на ослободување на глукагон се одвива само кога се зголемува нивото на гликоза во крвта.
Функција на дипептидил пептидаза-4
Дипептидил пептидаза-4 (DPP4) е егзопептидаза, расцепува протеини (am Н.-терминален крај) дипептид. GLP-1 ослободен од цревата се деактивира за неколку минути и повеќе не придонесува за намалување на нивото на гликоза во крвта.
Инхибиторен ефект на вилдаглиптин
Вилдаглиптин е супстрат на DPP4, за разлика од ситаглиптин, кој е конкурентен инхибитор на DPP4. Вилдаглиптин го забавува распаѓањето на GLP-1 со инхибиција на DPP4 и со тоа се создава поголема и подолготрајна концентрација на GLP-1 во крвта. Зголеменото и продолжено присуство на GLP-1 го зголемува сопственото производство и ослободување на инсулин во организмот и го забавува ослободувањето на глукагон. Овие ефекти го намалуваат нивото на гликоза во крвта. Како инхибитор на DPP4, вилдаглиптин работи само ако истовремено се формира GLP-1 и се зголеми концентрацијата на шеќер во крвта. Ова доведува до помал ризик од хипогликемија во споредба со сулфонилуреите или глинидите. Намалувањето на вредноста на HbA1c е откриено за време на внесувањето на вилдаглиптин, што се одразува на трајно намалување на нивото на шеќер во крвта во последните 8 недели пред мерењето на вредноста на HbA1c.
Дозирна форма
Вилдаглиптин се зема орално од пациентот, цел и со малку вода. Таблетата монопрепаратива со 50 mg вилдаглиптин е (според документите за регистрација) таблета со светло жолтеникава боја, рамна, кружна и со дијаметар од 8 mm. Таблетата моно-препарат, која содржи 100 мг вилдаглиптин, е бела до светло жолта и триаголник (14 х 5,5 мм). Таблетата за подготовка на комбинација е жолта филм-обложена таблета од овална форма со засечен раб.
области за апликација
Вилдаглиптин се користи во двојна комбинација за третман на дијабетес мелитус тип 2 и се комбинира или со метформин, со сулфонилуреа или со тиазолидиндион, ако предметната индивидуална терапија не е доволна за контрола на нивото на шеќер во крвта. Безбедноста и ефективноста на вилдаглиптин во тројна комбинација, сепак, не се докажани. Терапијата со вилдаглиптин исто така ја намалува вредноста на HbA1c. Препорачаната дневна доза е или 50 mg или 100 mg, во зависност од ко-лекот и треба да се подели на две дневни дози (по 50 mg секоја од нив). Вилдаглиптин може да се зема со или без храна. [6]
Контраиндикации
Апсолутни контраиндикации
Вилдаглиптин не смее да се користи:
- во присуство на дијабетес мелитус тип 1
- за лекување на кетоацидоза
- ако имате сериозни проблеми со црниот дроб, бидејќи може да ги зголеми трансаминазите (вредности на црниот дроб)
- ако сте бремени
Релативни контраиндикации
Не се препорачува употреба на вилдаглиптин:
- кај пациенти со умерено до тешко бубрежно оштетување и кај пациенти со дијализа со терминална бубрежна инсуфициенција поради ограничено искуство
- кај пациенти со срцева слабост NYHA III-IV степен поради недостаток на искуство
Интеракции
Во клиничките студии не се забележани интеракции со други медицински производи. Веројатноста за интеракции е толку мала бидејќи вилдаглиптин не се метаболизира преку суперсемејството цитохром P450 и со тоа ниту го попречува распаѓањето на активните супстанции метаболизирани со цитохром P450, ниту е спречено нивното распаѓање и исто така не предизвикува изоензим на цитохром P450. Аналогно на интеракциите со други антидијабетични агенси, намалувањето на нивото на гликоза во крвта може да биде нарушено со тиазидни диуретици, кортикостероиди, лекови за тироидната жлезда и симпатомиметици.
Несакани ефекти
За време на монотерапија со вилдаглиптин, повремено се случи хипогликемија и зголемување на трансаминазите (ензими на црниот дроб) (барем кај секој илјадати испитаник, а најмногу на секоја стотинка). Ваквото зголемување на ензимите на црниот дроб е индикација за можно оштетување на црниот дроб. Вредностите на црниот дроб треба да се проверат за време на терапијата. Поради можно оштетување на црниот дроб, лекот не смее да се зема еднаш дневно како што е планирано, туку мора да се подели на две дневни дози. Инфекциите на уринарниот тракт се неверојатни, што во една студија се случи скоро три пати почесто отколку со плацебо.
Во комбинација со метформин, тремор, главоболка, вртоглавица, хипогликемија (малку почеста од метформин + плацебо), гадење и повремено замор се јавуваа често (барем на секој стоти испитаник и најмногу на секоја десетта).
Во комбинација со сулфонилуреа, хипогликемијата беше честа (малку почесто со вилдаглиптин и глимепирид отколку со плацебо и глимепирид), тремор, главоболка, вртоглавица, астенија и повремено запек. Многу ретко (помалку од еден од десет илјади испитаници) развил назофарингитис (воспаление на слузницата на носот и грлото).
Во комбинација со тиазолидиндион, најчесто се забележува зголемување на телесната тежина и периферен едем, повремено главоболка и астенија.
Проценка на придобивките/ризикот
Вилдаглиптин го намалува HbA1c (сурогат маркер за контрола на шеќерот во крвта) 0,5% до 0,8% (50 mg) или 0,7% до 1,1% (100 mg) во споредба со плацебо. Ова е нешто полошо од другите орални антидијабетични лекови. Во споредба со розиглитазон и метформин, не може да се докаже никаква инфериорност. Нема достапни податоци за долгорочна безбедност или за влијанието на доцните компликации на дијабетес мелитус.
Фармакокинетика
Апсорпција
Ако таблетата со активна состојка се зема на празен стомак, максималното ниво на плазма се постигнува по 1,7 часа. Ако таблетата е земена после оброк, тогаш малку пониското максимално ниво на плазма се префрла на околу 2,5 часа по внесувањето. И во двата случаи биорасположивоста беше 85%.
дистрибуција
Вилдаглиптин има врзување со плазматски протеини од 9,3%, што речиси го елиминира ризикот од интеракции со лекови поради поместување на плазма протеините. Волуменот на дистрибуција во стабилна состојба по администрација на ИВ е 71 литар, што укажува на тоа дека вилдаглиптин не е само циркулатор.
Метаболизам
69% од вкупната доза на вилдаглиптин се метаболизира. 57% од вкупната доза се хидролизира во цијано групата, произведувајќи неактивен метаболит на карбоксилна киселина. 4% од вкупната доза се хидролизира при амидна врска. DPP4, исто така, делумно придонесува за хидролиза на вилдаглиптин. Преку изоензими на суперсемејството цитохром P450, вилдаглиптин (според ин-витро-Истражувања) не се метаболизира.
елиминација
Околу 85% од вкупната доза се излачува преку урината и 15% со измет. Полуживотот на елиминација е околу 2 часа по интравенска администрација и 3 часа по орална администрација наменети за терапија.
хемија
Името на вилдаглиптин според номенклатурата на IUPAC е (2С.) пиролидин-2-карбонитрил; тоа е дериват на адамантан. Вилдаглиптин е бел до малку жолтеникав или малку сив кристален прав; полиморфните модификации се засега непознати. Не е хигроскопски и многу растворлив во вода и органски растворувачи. Вилдаглиптин има еден центар на хиралитет, а со тоа и два енантиомери, од кои (С.) Енантиомер (на Евтомер) се користи како лековита супстанција. (Р.) Енантиомер е биолошки неактивен дизомер.