Воспалително заболување на белите дробови и системско заболување

Д-р Сузана Хајнцл, Штутгарт

Хроничната опструктивна белодробна болест (ХОББ) не е ограничена на респираторниот тракт, туку е системска болест поврзана со неухранетост и губење на тежината, атрофија и слабост на скелетните мускули и остеопороза. Кардиоваскуларните нарушувања се поврзани и со ХОББ. Може да се понуди нов терапевтски пристап со инхибитори на PDE-4 како што се циломиласт и рофлумиласт.

ХОББ е широко распространета болест која има огромни трошоци од околу 8 до 12 милијарди евра годишно и која има огромно влијание врз квалитетот на животот на погодените. Со кардиоваскуларни болести, ХОББ ги споделува факторите на ризик како што се пушење цигари, предиспозиција за старост и склоност кон мажите.

ХОББ е системска болест која е поврзана со неухранетост и губење на тежината. Атрофија или слабост на скелетните мускули е исто така почеста кај пациенти со ХОББ. Покрај тоа, пациентите со ХОББ страдаат од остеопороза и остеопенија значително почесто отколку инаку здрави луѓе.

Нивото на Ц-реактивен протеин (ЦРП) често е покачено кај пациенти со ХОББ. Зголемените нивоа на ЦРП, за возврат, го зголемуваат кардиоваскуларниот морбидитет и морталитет. Покрај тоа, зголемени нивоа на интерлеукин-6 и интерлеукин-8, на фибриноген и фактор на некроза на туморот алфа беа откриени кај пациенти со ХОББ.

Се проценува дека околу два милиони пациенти во Германија страдаат од ХОББ и кардиоваскуларни болести истовремено. Резултатите од епидемиолошката студија покажуваат дека ХОББ е трета најчеста придружна болест кај пациенти со миокарден инфаркт, по висок крвен притисок и дијабетес мелитус. Покрај тоа, од различни студии е познато дека пациентите со полесни форми на ХОББ првенствено умираат од кардиоваскуларни болести. Кардиоваскуларните настани се забележуваат денес, меѓу другото, во врска со системски воспалителни процеси; на пример, се покажа дека зголемената вредност на CRP е поврзана со зголемен ризик од кардиоваскуларни настани. Оваа врска е појасна од зависноста на кардиоваскуларниот ризик од нивото на ЛДЛ холестерол. Интересни во овој контекст се резултатите од студијата според кои глукокортикоидите кои можат да се вдишат може да ја намалат смртноста кај пациенти со ХОББ.

Важен регулаторен механизам во формирањето на воспалителни медијатори е системот на аденилат циклаза-cAMP (Сл. 1) Ензимот аденилат циклаза го катализира формирањето на втората гласничка супстанција cAMP од АТП, што пак стимулира ослободување на воспалителни медијатори со активирање на други ензимски системи, активира генска експресија за TNF алфа, стимулира размножување на разни други клетки и ги стеснува бронхиите. cAMP брзо се распаѓа во телото со фосфодиестерази (PDE). Примери на неспецифични инхибитори на PDE се теофилин и кофеин.

Во моментов се познати единаесет изофамилии на фосфодиестераза. Една изоформа е PDE 4, која е произведена од PDE-4 инхибитори како што се циломиласт и рофлумиласт (Сл. 2) е инхибирана.

Рофлумиласт е во фаза III клинички испитувања за третман на ХОББ и бронхијална астма. Програмата за тестирање на циломиласт за бронхијална астма беше откажана во фаза II поради слаба ефикасност, циломиластот во моментов сè уште се тестира за ХОББ.

Последиците од инхибицијата на PDE-4 во организмот се:

Инхибиција на пролиферација и инфилтрација на воспалителните клетки
Инхибиција на ослободување на проинфламаторни медијатори
Инхибиција на размножување на мазните мускули
Бронходилатација
Зголемено ослободување на антиинфламаторни медијатори

Селективниот PDE-4 инхибитор рофлумиласт се зема орално во доза од околу 500 µg еднаш дневно; биорасположивоста по орална администрација е 80% и не влијае на истовремен внес на храна или пушење. Рофлумиласт и неговиот најважен метаболит, рофлумиласт-N-оксид, го инхибираат PDE 4 во приближно иста мера, максималните плазматски концентрации на рофлумиласт се постигнуваат по 1,5 час и рофлумиласт-N-оксидот по 12 часа, полуживотот на елиминацијата е 10 и 20 часа.

Во шестмесечна, рандомизирана, двојно слепа, плацебо-контролирана фаза III студија со 516 пациенти со ХОББ, имаше мало, но значително подобрување на FEV1 во споредба со плацебо и во врвна вредност на издишување наутро. Сепак, клиничкото значење на овие промени е сè уште нејасно. Несакани ефекти како гадење, главоболка и дијареја беа ретки, претежно слаби до умерено тешки и со кратко траење.

Прелиминарните податоци од друга двојно слепа студија, контролирана со плацебо студија со 250 и 500 µg рофлумиласт во текот на шест месеци, исто така, покажаа мало, но значително подобрување на вредностите на FEV1 во споредба со плацебо и значително намалување на просечните егзацербации по пациент. Студиите за квалитетот на животот покажале подобрување со инхибиторот на PDE-4 во споредба со плацебо. Најчестите несакани ефекти биле дијареја (2% со 250 µg и 6% со 500 µg), гадење (1 и 3%), губење на тежината (1 и 2%), главоболка (1 и 2%) и поспаност (0 и 2%) ) на. Несаканите ефекти беа обично лесни до умерени. Тие по можност беа регистрирани кај помлади пациенти со бронхијална астма.

Понатамошните истражувања во месеците и годините што доаѓаат ќе треба да покажат каде ќе биде идното место на инхибитори на PDE-4 во третманот на пациенти со ХОББ и бронхијална астма. Тие може да се покажат корисни како дел од режимот на комбинирана терапија. Поради нивниот механизам на дејствување, тие се чини дека се помалку корисни за акутна терапија. Исто така, останува да се покаже дали може да се постигнат решителни предности во споредба со ефтината, но не секогаш лесна за употреба терапија со теофилин.

отече

Проф. Р. Бул, Мајнц, проф. Д-р. Ц. Вогелмаер, Марбург, проф. Д-р. K. F. Rabe, Лајден, сателитски симпозиум „ХОББ - воспалително белодробно и системско заболување. Зафатени системи на органи, клинички индикатори и можната улога на инхибиторите на PDE4 “, организиран од Altana Pharma и Pfizer GmbH како дел од 46-от Конгрес на германското друштво за пневмологија, Берлин, 17 март 2005 година.

Липворт Б. Инхибитори на фосфодиестераза-4 за астма и хронично опструктивно белодробно заболување. Лансет 2005; 365: 167-75.

Сл. 1. Механизам на дејство на инхибиција на PDE-4