Вродени нарушувања на метаболизмот на липидите D • A • CH општество Спречување на кардиоваскуларни заболувања

Студијата за вродени нарушувања значително влијаеше на нашата моментална слика за метаболизмот на липопротеините во крвта. Многу нарушувања на метаболизмот на липидите може да се пронајдат во варијанти на рецептори, аполипопротеини, ензими, фактори на трансфер и транспортери на клеточен холестерол; други форми на дислипопротеинемија се досега слабо разбрани.

Фамилијарна хиперхолестеролемија (FH; исто така автосомно доминантна хиперхолестеролемија, ADH) и семејна комбинирана хиперлипопротеинемија (FKHL) се од особено клиничко значење. FH има преваленца од 1: 300. Најмногу се должи на мутации на ЛДЛ рецепторот, поретко на мутации на пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9) или аполипопротеин (Apo) Б. Тоа доведува до предвремена атеросклероза.
Навремената дијагноза на FH и ефективните пристапи кон третманот овозможуваат денес значително да се подобри прогнозата на погодените. Со преваленца од 1: 100, FKHL е честа форма на примарна HLP. Околу 10 проценти од пациентите со миокарден инфаркт имаат FKHL. Патогенезата е нејасна. Често се наоѓа метаболички синдром и мал, густ ЛДЛ истовремено. Во отсуство на дијагностички маркери, дијагнозата може да се постави само преку семеен преглед.

Понатамошната моногена HLP се однесува на распаѓање на хиломикрони (фамилијарна хиломикронемија) и распаѓање на остатоци од липопротеини богати со триглицериди (хиперлипопротеинемија тип III), недостаток на хепатална липаза. Мноштво наследни нарушувања може да се појават во метаболизмот на ХДЛ, што ја нарушува неговата биосинтеза, созревање и ремоделирање. Атерогениот ефект на овие дефекти е различен, што исто така ја покажува високата сложеност на метаболизмот на ХДЛ. Додека FH и FKHL може да се третираат со лекови и првенствено со статини, постои потреба за понатамошно истражување за да се оптимизира третманот на други примарни HLP.

Конгениталните нарушувања на метаболизмот на липопротеините, пред сè, семејната хиперхолестеролемија (FH, исто така, автосомно доминантна хиперхолестеролемија, АДХ) обезбедуваат директен доказ за каузална вклученост на зголемени концентрации на холестерол во развојот на атеросклероза и нејзините опасни по живот последици. Нивното истражување исто така обезбеди важни согледувања во биохемијата и патобиохемијата на метаболизмот на липопротеините.

Во пракса, важно е да се одделат поретки примарни, моногенетски предизвикани нарушувања на липидниот метаболизам од хетерогената група на комплексни нарушувања во кои има отстапувања во метаболизмот на липидите или поради интеракција на помалку пенетративни генетски предиспозиции со фактори на живот или дефинирани основни болести (секундарна хиперлипопротеинемија).

Напредокот во молекуларната дијагностика го олесни откривањето на примарна хиперлипопротеинемија (ХЛП). Преку постојан третман, можно е да се избегне претходната судбинска закана за погодените пациенти од предвремени срцеви удари и да се нормализира прогнозата. Изречена, примарна HLP бара посебно водство на пациентот во поединечни случаи и главно истовремена примена на неколку принципи на третман.

Автор: Проф. Винфрид март

Хиломикронемија лесно може да се открие со ставање серум во фрижидер преку ноќ. Хиломикроните потоа се врамуваат како млечен слој, додека засолништето станува јасно само со хиломикронемија. Треба да се разгледа HLP од типот III ако се појават рано симптоми на атеросклероза и концентрација на холестерол и триглицерид помеѓу 300 mg/dl (7,8 или 3,5 mmol/l) и 500 (13,0 или 5,9 mmol/l). Во такви случаи, електрофорезата на липопротеините продолжува. Класификацијата на ХЛП во шест вида (според Фредриксон) главно се заменува во последниве години со класификација на изолирани зголемувања на ЛДЛ-Ц, хипертриглицеридемија и комбинирана ХЛП (истовремено зголемување на ЛДЛ-Ц и триглицериди). Причината за ова е што во пракса, размислувањата за диференцијална терапија брзо се исцрпуваат во прашањето дали ЛДЛ-Ц, триглицериди или обете треба да се намалат. Кога се прави разлика помеѓу примарната HLP, класификацијата на Фредриксон е сè уште честа и има смисла.

За терапевтска одлука, водство на пациентот и со цел можна идентификација на погодените роднини, корисно е да се направи разлика помеѓу примарна и секундарна ХЛП. Секундарната HLP е далеку почеста отколку примарната HLP. Тие се јавуваат како резултат на дебелина, неухранетост, дијабетес мелитус, прекумерна потрошувачка на алкохол, нефротски синдром, хронична бубрежна слабост, хипотироидизам и при земање на разни лекови (орални контрацептиви, бета блокатори, диуретици, глукокортикоиди, ретиноиди). Типичните наоди се сумирани во Табела 2. Понатамошни испитувања за откривање или исклучување на секундарна ХЛП се дадени во Табела 3. Потрагата по дијабетес мелитус е од особено значење, бидејќи скоро секој втор пациент со манифестен дијабетес тип 2. не е препознаен како таков. 2. Во случај на секундарна ХЛП, прво треба да се испроба Третирајте ја предизвикувачката причина. Ако секундарната ХЛП опстојува (што често се случува и кај дијабетичарите), треба да се третира како примарна форма.

Примарните, а со тоа и вродени нарушувања на метаболизмот на липидите (на пример, автозомно доминантна хиперхолестеролемија) треба да се земат предвид особено кога станува збор за млади пациенти кои имаат LDL-C концентрации над 190 mg/dl (4,9 mmol/l) и/или триглицеридите се над 200 mg/dl (2,3 mmol/l), секундарниот HLP може да се исклучи или ако роднините на пациентот имаат зголемена концентрација на липиди или предвремени срцеви удари. Карактеристични симптоми на кожа, како што се ксантелазма (не многу специфична), липоиди на аркус, ксантоми и поплаки на стомакот (панкреасни наклони кај хиломикронемија), исто така, зборуваат во прилог на примарна HLP.

Автор: Проф. Винфрид март

Околу секоја 500-та личност во Германија страда од автозомно доминантна хиперхолестеролемија (ADH), позната и како семејна хиперхолестеролемија (FH). Тоа е меѓу најчестите, ако не и најчестите, генетски нарушувања во општата пракса. FH е поврзано со зголемување на ЛДЛ во крвта и брзо напредувачка артериосклероза, дури и ако нема други кардиоваскуларни фактори на ризик. Честопати станува навистина симптоматично само кога се јавува акутен миокарден инфаркт.

Помеѓу 5 и 10 проценти од сите коронарни пациенти на возраст под 55 години се погодени од хетерозиготна ADH. LDL-C е околу 200-350 mg/dl (5,2-9,1 mmol/l), околу двапати повисок отколку кај здрави луѓе. Кај мажите хетерозиготни, кумулативниот ризик од манифестирана коронарна срцева болест е 90 проценти до 60-годишна возраст, а кај жените 40%. Ова одговара на приближно 5 пати зголемен ризик во споредба со општата популација. Како и кај другите болести со доминантен начин на наследување, засегнати се и половина од роднините од прв степен.

Пациентите со хомозигот обично имаат LDL-C помеѓу 600 и 1000 mg/dl (15,5 и 25,9 mmol/l). Коронарна артериска болест често се манифестира во првата деценија од животот, изолирани срцеви удари може да се појават веќе во втората година од животот, околу половина од хомозиготите страдаат од фатален срцев удар пред да наполнат 40 години.

Убедливо најчеста причина за FH е намалување или целосен недостаток на функционални LDL рецептори. 3, 4 Понатамошни генетски причини за FH се врзани дефекти на Apo B 5, 6 или мутации на PCSK9 (пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9). 7-ми

Дијагнозата се базира на клиниката, лабораториски наоди и молекуларни генетски методи.
Развиена е онлајн алатка за да им помогне на лекарите во поставувањето дијагноза.
Со идентификување на пациенти со FH во рана фаза, тие можат да иницираат мерки за намалување на нивната концентрација на холестерол навремено (диета со низок холестерол, доволно вежбање, запирање на пушењето, лекови за намалување на холестеролот). Ризикот од секундарни болести може да се намали преку ран третман.

Досега во Германија не постои систематска програма за рано идентификување на лица со семејна хиперхолестеролемија. Како резултат, помалку од 10% од заболените пациенти се дијагностицираат и соодветно се лекуваат. Користење на каскаден скрининг, почнувајќи од заболен пациент, роднини од прв и втор степен може да се испитаат и, откако ќе се постави дијагнозата, да се третира рано.

Таков скрининг за каскада е воспоставен од D • A • CH општеството за спречување на кардиоваскуларни заболувања во регионот Рајн-Некар (Манхајм).
Липидните центри низ цела Германија учествуваат во проектот. Друг тим ја започна својата работа во областа Берлин во јануари 2016 година.

За повеќе информации, видете ги линковите подолу:

Проф. Винфрид март
Д-р рер. нат Нина Шмит
c/o синлаб Академија

Недостаток на липаза на лизозамална киселина

Автор: Проф. Винфрид март

Липопротеин (a) (Lp (a)) е комплекс на LDL (липопротеини со мала густина) и Apo (a). Постојат повеќе од 30 изоформи на апо (а) кои се разликуваат врз основа на нивната молекуларна големина. Концентрацијата на Lp (a) е во голема мера генетски одредена и варира од личност до личност во широки граници: колку е поголем апо (а), толку е помала плазматската концентрација.

Функцијата на Lp (a) не е позната. Мета-анализите покажуваат дека Lp (a) е потентен и независен фактор на ризик за коронарна артериска болест, при што се чини дека прогностичките информации се зголемуваат со веќе зголемен ризик или постоечка коронарна артериска болест. 15 Генетските истражувања укажуваат на каузална улога на Lp (a) во развојот на атеросклероза.

Определувањето на Lp (a) е индицирано првенствено кај луѓе со „среден“ кардиоваскуларен ризик заснован на вообичаени прогностички модели (SCORE, Framingham) или за пациенти со коронарна артериска болест. Lp (a) е негативен протеин во акутна фаза, определувањето веднаш по срцевиот удар може да биде „лажно негативно“. Намалување на лекот врз основа на лекови е тешко и најдобро може да се постигне со никотинска киселина. Со соодветна клиничка слика (тешка, прогресивна коронарна болест и инаку добро прилагодени липиди), може да се наведе елиминација на Lp (a) со помош на LDL афереза.

Во секој случај, сепак, високиот Lp (a) (> 20 mg/dl) треба да доведе до индивидуално, построго дефинирање на целите на терапијата за „конвенционалните“ фактори на ризик (LDL-C, крвен притисок).

Автор: Проф. Винфрид март

Абеталипопротеинемија, хипобеталипопротеинемија и болест на Андерсон

Абеталипопротеинемија е автосомно рецесивно заболување во кое практично VLDL и LDL не постојат. Засегнатите луѓе честопати страдаат од малапсорпција на маснотии и акантоцитоза како деца. Други клинички манифестации се спиноцеребеларна атаксија, периферна невропатија, ретинитис пигментоза и миопатија. Симптомите се резултат на малапсорпција и нарушен транспорт на витамини растворливи во масти во крвта. Во некои семејства, дефектите во генот на микрозомалниот протеин за трансфер на триглицерид (МТП) се идентификувани како причина. МТП учествува во комплексот на Апо Б со триглицериди и со тоа има одлучувачка улога во составувањето на ВЛДЛ.

За разлика од абеталипопротеинемијата, хипобеталипопротеинемијата 10 се пренесува како автосомно кодеминантно. LDL-C и Apo B се намалуваат за околу една четвртина во хетерозиготите; тие имаат ниско ниво на холестерол, но честопати имаат малку симптоми (абдоминална болка, акантоцитоза, невропатија). Стеатоза хепатис е честа, но не е задолжителна. Во хомозиготна состојба, болеста не може клинички да се разликува од абеталипопротеинемија. Во повеќето случаи, мутација на генот за Апо Б е причина, што доведува до синтеза на скратени форми на протеини со намалена способност за врзување на липиди. Пациентите најверојатно ќе бидат заштитени од срцеви и циркулаторни заболувања.

Со рецесивен Хипобеталипопротеинемија (болест на задржување на хиломикрон, болест на Андерсон) се јавува малапсорпција на маснотија поради намалено ослободување на хиломикрони од цревната лигавица; производството на ЛДЛ во црниот дроб не е нарушено.

Во диференцијалната дијагноза на низок LDL-C, треба да се земе предвид и следново: хомозигозитет за apo E2, вегетаријанска диета, високи дози на статини, малапсорпција, манифестиран хипертироидизам. Губење на функционални мутации во PCSK9 го намалува LDL-C до 40 проценти и, како што се очекуваше, штити од коронарна срцева болест. 11, 12

Третманот на хипо- и абеталипопротеинемија се состои од диета со намалени маснотии и замена на витамини растворливи во масти.

Автор: Проф. Винфрид март

Фитостеролемијата е автосомно рецесивно нарушување 13. Може да се меша клинички со ADH затоа што е исто така поврзано со појава на ксантоми. Дијагнозата се поставува со утврдување на растителни стероли во крвта (вклучувајќи ситостерол и кампестерол), чии концентрации се околу 50 пати повисоки. Во просек, холестеролот не е толку висок, но околу половина од пациентите исто така имаат хиперхолестеролемија. Изречена хиперхолестеролемија кај деца е исто така позната.

Пациентите со ситостеролемија можат да развијат атеросклеротични лезии кои доведуваат до предвремено заболување на коронарна артерија. Дали фитостеролите имаат поголема атерогена моќ од холестеролот, сè уште е отворено.

Околу 100 случаи се пријавени од откривањето на болеста во 1974 година. Болеста се јавува почесто кај Амиши и Менонити 13. Причината е мутации на генот ABCG5 или ABCG8, кои секој кодира стеролен полу-транспортер и главно се изразени во цревата и во црниот дроб. Да се пренесат веќе ресорбираните, но нестерифицирани стероли (а тоа се главно растителни стероли) од клетките на тенкото црево назад во цревниот лумен. Бидејќи ABCG5/G8 носи и стероли во жолчката, излачувањето на растителни стероли се намалува кај пациенти со фитостеролемија.

Основната терапија за ситостеролемија е диета со малку растителни стероли.Смоли кои врзуваат жолчни киселини, како што се холестирамин или колестипол, ги намалуваат фитостеролите. Статините не се терапевтски ефикасни, додека инхибиторот на апсорпција на стерол езетимиб е особено ефикасен при намалување на растителните стероли. Делумен илеален бајпас е друга терапевтска опција.

Автор: Проф. Винфрид март

HLP од типот III е редок, но уште поретко се препознава како таков. Клинички карактеристики се ксантоми на линиите на рацете, бидејќи тие практично не се појавуваат во ниедна друга форма на ХЛП. Кај фамилијарна HLP тип III, остатоците од липопротеините богати со триглицериди се акумулираат во плазмата. Тие доаѓаат од нецелосното распаѓање на CM и VLDL. Холестеролот и триглицеридите се зголемуваат до концентрации помеѓу 300 и 600 mg/dl (3,4 и 6,8 mmol/l). ЛДЛ-Ц е типично ниска, бидејќи конверзијата на ВЛДЛ во ЛДЛ е намалена и ЛДЛ рецепторот е стимулиран. Нарушувањето обично се манифестира само по 20-та година од животот. Може да се најдат промени на кожата, како што се ксантоми на дланката, туберозни или туберо-еруптивни ксантоми. Пациентите со семејна дисбеталипопротеинемија се изложени на значително зголемен ризик од атеросклероза. Во нашата популација на пациенти, околу две третини од пациентите со HLP тип III имале широки атеросклеротични промени за време на дијагностицирањето, 16 не само во форма на коронарна артериска болест, туку и како периферна артериска оклузивна болест или цереброваскуларна инсуфициенција.

Автор: Проф. Винфрид март

Познати се само неколку случаи на семеен недостаток на HTGL. Холестеролот и ТГ се зголемени. Може да се појават еруптивни и палмарни ксантоми. Бидејќи е нарушена конверзијата на IDL (липопротеини со средна густина) во LDL, моделот на липопротеини има сличности со HLP од типот III: VLDL има mob-мобилност, но односот на VLDL холестерол кон плазма TG е нормален. Во случај на недостаток на HTGL, LDL и HDL се збогатуваат неколку пати со TG

Автор: Проф. Винфрид март

Фамилијарна хипертриглицеридемија е наследена како автосомно доминантна одлика. Фреквенцијата кај населението е околу 1:50 часот. Обично е присутен тип IV според Фредриксон, ретко тип V. Концентрацијата на триглицерид е помеѓу 200 и 500 mg/dl (2,3 mmol/l и 5,7 mmol/l). LDL-C и HDL-C се ниски. Предуслов за дијагноза е доказ за сличен фенотип кај роднина од прв степен. Експресивноста е променлива и е модулирана од фактори како што се полот, возраста, исхраната, алкохолот и внесувањето на хормони (естрогените ги зголемуваат триглицеридите).

Во диференцијалната дијагноза, псевдо-хипертриглицеридемија во присуство на дефицит на глицерол киназа може да се исклучи. Ова доведува до значително зголемување на слободниот глицерин. Бидејќи триглицеридите се одредуваат во лабораторија преку нивната содржина на глицерин, се симулира хипертриглицеридемија. Недостаток на глицерин киназа може да се манифестира во сложена форма заедно со други аномалии (Х-хромозомски бришење во кои се појавува вродена хипоплазија на надбубрежните жлезди, мускулна дистрофија на Дучен и недостаток на глицерин киназа во различни комбинации) во детството Во изолирана, претежно асимптоматска форма, обично се дијагностицира само во зрелоста (форма кај возрасни) за време на рутински лабораториски тестови.

Фамилијарна хипертриглицеридемија е често поврзана со нарушена толеранција на глукоза, хиперурикемија и хипертензија. Генетските причини се непознати, а недостасуваат специфични биохемиски маркери. Нарушувањето се разликува од семејната комбинирана HLP (FKHL) со тоа што HLP типовите IIa и IIb според Фредриксон не се јавуваат кај погодените семејства. Ризикот од атеросклероза е зголемен. Третман: диетална, ограничување на алкохол, без естрогени. Првенствено омега-3 масните киселини или фибратите се земаат предвид како лекови. Во случај на псевдо-хипертриглицеридемија, треба да се избегнува инаку препорачаното ограничување на јаглени хидрати.

Автор: Проф. Винфрид март