За нас; Институт за клинички истражувања на мозокот Херти

Чадор термин пароксизмални невролошки заболувања поврзува широк спектар на клинички лица со епизодни појави на нарушувања на нервниот систем. Епилепсиите и нарушувањата на пароксизмалното движење (дискинезија) претставуваат типични примери кои често покажуваат клинички и патофизиолошки преклопувања и кои го формираат фокусот на работната група.

Епилепсијата е вообичаено невролошко нарушување со животна инциденца до 3%. Може да се подели на фокални и генерализирани форми, како и патофизиолошки на лезии/симптоматски (предизвикани од на пр. Лузни, дисплазија или исхемија) и генетски (идиопатски) форми.

До 30% од епилепсиите се претежно генетски детерминирани, при што само мал дел е моногенетски, т.е. само една мутација во ген доведува до соодветниот фенотип. Повеќето генетски епилепси се предмет на сложено генетско наследство, т.е. само комбинација на различни генетски фактори доведува до фенотип.

Генетските епилепсии може да се поделат на следниве форми:

идиопатска/генетска генерализирана епилепсија (IGE/GGE), како што се дете (CAE) и малолетничка (JAE) отсуство на епилепсија, малолетничка миоклонична епилепсија (JME), епилепсија на гранд-мал (EGMA) и рано појавување отсуство на епилепсија ( ЕОАЕ)
идиопатска фокална епилепсија, како што се ноќна епилепсија на фронталниот лобус (ADNFLE) или семејна епилепсија на темпоралниот лобус (TLE), вклучувајќи ги бенигните синдроми на раното детство, како што се неонатални (BFNS), инфантилни (BFIS) и инфантилни-неонатални (BFINS) форми
епилептични енцефалопатии вклучувајќи синдроми поврзани со треска, како генерализирана епилепсија со трескави конвулзии плус (GEFS +) или тешка форма на GEFS +, синдром на Дравет (SMEI, тешка миоклонична епилепсија на новороденче) или синдром на Отахара

Епилепсиите покажуваат преклопување со пароксизмалните дискинезии (ПД), бидејќи тие се јавуваат почесто заедно кај поединци и во семејства и истите генетски промени се откриени во неколку форми. ПД може да биде лезиона (на пример, лезии во базалните ганглии при мултиплекс склероза), но повеќето форми се генетски. Генетските форми се поделени во следниве подвидови:

не-кинезиогена дискинезија (PNKD)
кинезиогена дискинезија (PKD)
дискинезија предизвикана од вежбање (ПЕД)

Епизодните напади забележани кај овие нарушувања вклучуваат кореоформни, балистички, атетотски и дистонични движења. Тие можат да бидат предизвикани од различни стимули: Во ПНКД, нападите можат да бидат предизвикани од стрес или алкохол, но не и од моторна активност; Во PKD, нападите што траат со секунди обично се предизвикани од брзи доброволни движења; во ПЕД преку долгорочна моторна активност во мускулна група под стрес како што е во горниот екстремитет по подолга активност на раката во траење од 30-60 минути.

Сите форми на ПД можат да бидат поврзани со епилепсија. Во PNKD, мутации беа пронајдени во генот на калиумовиот канал KCNMA1, кај PKD преклопување со BFIS со мутации во PRRT2 (богат со пролин трансмембрански протеин 2, види подолу) и PED со разни форми на епилепсија на отсуство со мутации во SLC2A1 кодирање за транспортерот на глукоза тип 1.

Слика 1: Транспортер на глукоза тип 1 (Glut1)Глут1 е најважниот транспортер на гликоза во мозокот, бидејќи пренесува глукоза преку крвно-мозочната бариера (А). Студиите за навлегување на гликоза во ооцитите Xenopus laevis покажуваат намалена максимална стапка на навлегување кај мутанти во споредба со дивиот тип (Б), при што имуноцитолошките студии демонстрираат непроменет израз на површината на транспортерот врз ооцитите (В) и други.

Glut1 е најважниот транспортер на гликоза во мозокот, бидејќи ја пренесува глукозата преку крвно-мозочната бариера (Слика 1). Синдромите Glut1 вклучуваат различни клинички синдроми. Првите мутации во ПЕД беа опишани во 2008 година. Тие доведуваат до намален транспорт на гликоза, што може да ја објасни епизодната појава на поплаки под постојан физички напор (Вебер и сор. 2008). Мутациите во SLC2A1 беа пронајдени и кај пациенти со ран почеток на отсуство на епилепсија (ЕОАЕ, Сулс и сор. 2009) и епилепсија на детско отсуство (CAE, Striano et al. 2012) Сите синдроми Glut1 реагираат добро на кетогена диета која го заобиколува неисправниот транспорт на глукоза преку администрација на кетон.

Синдромот на бенигни семејни инфантилни напади (БФИС) се карактеризира со групи на напади кои започнуваат од 3-ти до 12-ти месец од животот. Нападите може да се третираат многу добро со антиконвулзивни лекови и ќе исчезнат спонтано како што напредува болеста. Повеќето пациенти обично не развиваат напади во зрелоста и имаат нормален психомоторен развој. До 40% од пациентите имаат и PKD, што исто толку лесно може да се третира со антиконвулзивни препарати. Позитивно спојување на двата синдрома со голем регион на хромозомот 16 е познато многу години (Вебер и сор. 2006, Вебер и сор. 2008), но не е опишан генетски дефект подолго време. Мутациите во PRRT2 беа прикажани кај пациенти со BFIS (Шуберт и сор. 2012, Бекер и сор. 2013). Како резултат на протеинот се чини дека е вклучен во везикуларниот синаптички невронски транспорт (Слика 2).

Слика 2: Преглед на претходно познатите мутации во PRRT2 (Бекер и сор. 2013)PRRT2 се состои од 4 егзони, само областа обележана со црна боја е кодирање. Мутации се пронајдени кај пациенти со пароксизмална кинезиогена дискинезија (PKD), бенигни семејни инфантилни напади (BFIS), комбинација на двете (ICCA), пароксизмална не-кинезиогена дискинезија (PNKD) и пароксизмална дискинезија предизвикана од вежбање (PED).

Неодамна, мутации во ген на натриум канал беа пронајдени и за BFIS и PKD SCN8A докажано како втор ген за оваа група на болести (Гардела и сор. 2016).

Друг фокус на работната група во последниве години е генетското тестирање на пациенти со епилептични енцефалопатии (ЕЕ). Тоа е група на епилепсија со ран почеток која се карактеризира со честа резистенција на лекови и психомоторни развојни нарушувања. Така беше и работната група за опис на гените STX1B, CHD2, GRIN2A, DNM1 и KCNA2 вклучени (Suls et al. 2013, Lemke et al. 2013, Schubert et al. 2014, Syrbe et al. 2015, конзорциум EuroEpinomics-RES и сор. 2017).

Проф. Вебер работеше и со ПД Др. фон Шпицак (Универзитет во Кил) ја прекина Комисијата за генетика и епилепсија на германското друштво за епилептологија (DGfE), која даде препораки за генетска дијагностика и терапија активирана од патофизиологија во епилепсија.