Засладувачи за слабеење - PDF бесплатно преземање
1 Дипломска теза засладувачи за слабеење доставена од Кристоф Шулц за добивање на академска диплома доктор по медицина д-р. медицински (уни.) на Медицинскиот универзитет во Грац спроведена на Чаир за фармакологија под водство на Унив.-Проф. i.r. Маг.фарм. Д-р Фил Екхард БЕУБЛЕР и ао. Унив.-Проф. Д-р медицински уни. Јозеф ДОНЕРЕР Грац, 25 октомври 2019 година
2 Доверба Изјавувам на почесна основа дека го напишав сегашното дело независно и без надворешна помош, дека не сум користел други извори освен дадените и дека ги идентификував изворите земени од изворите како такви, или во однос на локацијата или содржината. Грац, дали сум Кристоф Шулц ех
3 Содржина Список на кратенки. i Список на бројки. ii Список на табели. iii резиме. iv апстрактна. v 1 Вовед Дефиниција на дебелина Преваленца и ризици Патогенеза и клиничка терапија Влијание на степенот на преработка на храна врз внесот на калории Чувството на вкус Анатомија вклучувајќи невроанатомија Обработка на вкус и прилагодување рецептор за сладост Екстраорални рецептори на вкус Шеќер Упатства на СЗО Шеќер и дебелина Оцена на шеќер Сугестии на шеќер Основи на засладувачите Потрошувачка на засладувачи Канцероген ризик Сахарин Натриум (E954) Карактеристики на откривање Фармакокинетика Безбедност Цикламат (E952) Карактеристики на откривање Фармакокинетика Безбедност Аспартам (E951) Карактеристики на откривање Фармакокинетика. 27
4 карактеристики на безбедноста на фенилкетонурија, ацесулфам-К (Е950) фармакокинетика безбедност: сол на аспартам ацесулфам (Е962) неохесперидин дихидрохалкон (E959) својства на откривање фармакокинетика безбедност неотам (Е961) својства на откривање фармакокинетика безбедност фармакокинетика откривања на фармакокинетика (Е956) E955) Карактеристики на откривањето Фармакокинетика Безбедност на стевиол гликозиди (E960) Карактеристики на откривање Фармакокинетика Безбедност Advantam (E969) Карактеристики на откривање Фармакокинетика Безбедносни методи Резултати Влијание врз цефаличната фаза Влијание врз фазата на гастрична и цревна област Влијание врз микробиомот клинички студии Влијание врз Прегледи и мета-анализи Библиографија за дискусија. 67
5 Список на кратенки ADI AUC BMI EASO EFSA FDA fmrt GIP Прифатливо дневно внесување под кривата Европска асоцијација за индекс на телесна маса за проучување на дебелина Европски орган за безбедност на храна и администрација на лекови функционална магнетна резонанца Сликање на инсулинотропен пептид зависен од глукоза инсулинотропен пептид GLP-1 глупак-пептид 1 HR HBD JECFA KI LCD NAFLD Neohesperidin-DC NOAEL NOEL ogtt OR PKU RCT SCF Соодвет на опасност хипокалорична избалансирана диета Заеднички FAO/СЗО Експертски комитет за додатоци на храна Интервал на доверба нискокалорична диета безалкохолно масно заболување на црниот дроб Неохесперидин-дихидрохалокон нема забележано негативно влијание наб observedудувано ниво на тест за орална толеранција на гликоза на коефициент Сооднос на фенилкетонурија Рандомизирано контролирано испитување Научен комитет за храна SGLT1 Натриум/глукоза котранспортер 1 T2D VLCD СЗО дијабетес тип 2 многу нискокалорична диета Светска здравствена организација i
6 Листа на бројки Потрошувачка на шеќер по глава на жител во Австрија од структурната формула за сахарин (55). 22 Натриум цикламат структурна формула (154). 25 Аспартамска структурна формула (155). 27 Ацесулфам-К - структурна формула (156). 30 сол на аспартам ацесулфам - структурна формула (157). 32 Неохесперидин дихидрохалкон - структурна формула (158). 33 структурна формула за неотам (159). 35 структура на протеините Thaumatin I 3D (160). 38 Сукралоза (161) (лево) - сахароза (162) (десно) - структурни формули. 39 Ребаудиозид А (163) (лево) - Стевиозид (164) (десно) - структурни формули. 42 Адвантам структурна формула (165). 44 ii
7 Список на табели Класификација на тежината според СЗО. 2 квалитети на вкус. 9 вкус папили. 10 Преглед на комерцијално достапни супстанции за засладување. 16 замени за шеќер во ЕУ. 18 засладувачи во ЕУ. 20 iii
1.2 1.2.3 Рецептор за сладост Слатките супстанции се врзани за рецепторот споен со Г-протеин T1R2/T1R3, што е хетеродимер составен од под-единиците T1R2 и T1R3. Ксу и сор. (22) беа во можност да покажат дека рецепторот има неколку места за врзување за лиганди. Засладувачите аспартам и неотам се врзуваат за N-терминалниот домен на летање на Венера на под-единицата T1R2 и цикламат се врзува за трансмембранскиот домен на C-терминалот на T1R3. (22) Заради високиот афинитет кон рецепторот, засладувачите можат да ги постигнат своите ефекти дури и при ниски концентрации. (21) Екстраорални рецептори за вкус Од откривањето на рецепторот за вкус за слатки материи T1R2/T1R3, исто така беше можно да се открие во различни ткива надвор од усната шуплина. Тука спаѓаат гастроинтестиналниот тракт, панкреасот, мочниот меур, мозокот, коските и масното ткиво. Функцијата на рецепторот во овие ткива сè уште не е разјаснета во целост. T1R2 и T1R3 се изразени во гастроинтестиналниот тракт на ентероендокрини клетки, кои произведуваат инкретин хормони глупакго-како пептид 1 (GLP-1) и гликозно-зависен инсулинотропен пептид (GIP). Овие се вклучени во регулирањето на хомеостазата и ситоста на глукозата. (5) 12
24 1.3.3 Потрошувачка на шеќер Во Австрија, потрошувачката на шеќер е скоро четири пати зголемена на околу 40 кг помеѓу 1950-тите и средината на 90-тите години (слика 1). (31) Слика 1: Потрошувачка на шеќер по глава на жител во Австрија од 1950 година Извор: Извештај за австриска исхрана 1998 (31) Според податоците за билансот на снабдување за шеќер од Статистика Австрија, потрошувачката на шеќер по глава на жител во Австрија е намалена од 37,1 кг на 33,3 кг од 2013 година 2018 година назад. (32) 15
39 1.5.7 Откривање на Ацесулфам-К (Е950) Во 1967 година, Карл Клаус од Хоехст АГ случајно открил соединение со сладок вкус од групата на оксатиазинонски диоксиди, што било забележливо во однос на вкусот при отстранување на бели дамки од облеката со влажен прст. Во следните години Клаус и неговиот колега Јенсен развија понатамошни претставници на оваа класа супстанции и ги анализираа во однос на нивната соодветност како засладувачи. Тие ја идентификуваа најсоодветната супстанција, која на крајот беше продадена под името Ацесулфам-К. (36) (80) Својства Ацесулфам-К е приближно 200 пати посладок од сахарозата и е еден од најуспешните засладувачи на пазарот. Ова се должи на неговата висока стабилност и добрата соодветност како компонента во синергистичката комбинација на засладувачи. Слаткоста се перцепира како чиста и без одлагање. (36) Ацесулфам-К е калиумова сол на ацесулфам, хемиско име е калиум-6-метил-2,2-диоксид-1,2,3-оксатиазин-4-олат. (80) Слика 5: Ацесулфам-К - структурна формула (156) 30
41 Слика 6: Аспартам-ацесулфам сол - структурна формула (157) Неохсперидин-дихидрохалкон (E959) Откривање Неохсперидин-дихидрохалкон (неохесперидин-ДЦ) е случајно откриен во 1963 година од Хоровиц и Гентили за време на истражувачката работа на горчливите материи во лушпата од агруми. (Хоровиц, 1964, Хоровиц и Гентили, 1961, 1963, 1969, цитиран од Борего (84)) Неохесперидин-ДЦ е одобрен во ЕУ од 1994 година. (67) Карактеристики Неохесперидин-ДЦ има моќ на засладување од 1000 до 1800 година, но главно се користи како засилувач на аромата поради неговиот вкус. (36) Различни флавоноиди се наоѓаат во кората од агруми. (36) Ова е група на природни супстанции што се јавуваат кај сите повисоки растенија: портокалите (Citrus sinensis) и грејпфрутите (Citrus paradisi) содржат хесперидин и горчлива материја нарингин. (36) Горчливите портокали (Citrus aurantium) содржат неохесперидин. (36) Нарингин, кој е подостапен и поевтин на пазарот, може да се направи 32 со помош на изованилин
Може да се синтетизира 42 неохесперидин. (36) За синтеза на гликозиден флавоноид неохесеридин-DC, неохесперидинот се хидрогенира под алкални услови. (Хоровиц и Гентили, 1968, цитиран од Борего (84)) Слика 7: Неохесперидин дихидрохалкон - структурна формула (158) Фармакокинетика По потрошувачката на неохесперидин-ДЦ се хидролизира до агликони од бактериите. Овие се делумно апсорбирани и конјугирани со глукуронска киселина или сулфат. Пред екскреција во жолчката или урината, можна е хидроксилација, дехидроксилација и деалкилација. Излачените метаболити можат повторно да се апсорбираат во дуоденумот или дебелото црево и на тој начин да поминат низ ентерохепатичниот циклус. Неохесперидин DC кој не бил хидролизиран, главно се излачува недопрен со измет. (85) Безбедност Во краток извештај од 1987 година, СЦФ постави дозволена дневна доза (АДИ) од 5 mg на килограм телесна тежина за неохесперидин-ДЦ. Оваа вредност се базира на најниската вредност на NOEL пронајдена во анализираните токсиколошки студии: 500 mg на килограм телесна тежина кај стаорци. (86) 33
44 Слика 8: Структурна формула за неотам (159) Неотамот има моќ на засладување приближно (36) и може да се користи сам или во комбинација со други засладувачи во цврста или течна храна. (88) Во споредба со аспартамот, неотамот е исто така погоден за употреба во печива благодарение на неговата поголема стабилност на топлина; покрај тоа, несаканите реакции со алдехидните групи на вкусови како ванилин или цинамалдехид се хемиски невозможни. (36) Слаткоста на неотамот е опишана како сахароза и чиста. Нема вкус, но сласта слабее само по кратко задоцнување. (Нофре и Тинти, 1993, цитиран од Фрејданк (88)) Фармакокинетика Апсорпцијата на неотамот е брза, но нецелосна. Во студии на животни врз стаорци и кучиња со 14 C радиоактивно означени неотам, апсорбирани се приближно 30% од администрираната доза. (Студии PCR1028, PCR1029, цитирани од ЕФСА (89) Слични резултати беа пронајдени кај испитаници: Кога се администрираше орална доза од приближно 0,25 mg на килограм телесна тежина и последователно беше измерена екскреција од 14 C во урината, најмалку 34 Апсорбирана е% од дозата (Студија PCR 1039, цитирана од EFSA (89)) 35
47 Фармакокинетика Тауматинот се метаболизира како и секој друг протеин. Нема метаболити непознати за телото. (36) Како резултат, ниту ЕФСА ниту ЈЕЦФА немаат одредено АДИ вредност за тауматинот. (92) Безбедност По анализата на достапните студии за тауматин, СЗО ЈЕЦФА не можеше да најде докази за канцерогеност, тератогеност или алергија на неговиот извештај за 1986 година. (94) Во своето мислење од 2015 година за продолжување на одобрувањето на тауматин, EFSA ја потврди валидноста на проценките за безбедноста на тауматинот од страна на JECFA (1986) и SCF (1985, 1989). Пресметано е дека и покрај повисоката проценета максимална изложеност до 1,10 мг тауматин на килограм телесна тежина кај возрасни, сепак ќе се земе предвид безбедносниот фактор од околу 1300. Ова е пресметано од најниската вредност на NOAEL од 1400 mg на килограм телесна тежина, пронајдена во студија спроведена на кучиња. (92) 38