Агонисти на рецептори на EbM GLP-1 - нов чудотворен лек за третман на дијабетес мелитус тип 2 преку Интернет
Во изминатите две години беа објавени неколку рандомизирани контролирани студии на крајна точка за инјекции на агонисти на рецептори на GLP-1 (GLP-1-RA или GLP-1 аналози). Се препорачува овие препарати да се користат рутински за третман на дијабетес мелитус тип 2 ако не може да се постигне задоволителна метаболичка контрола преку промена на животниот стил и метформин?
За разлика од практично сите други антидијабетични агенси, освен метформин, постојат јасни докази за корист за GLP-1-RA во однос на кардиоваскуларните крајни точки, што го прави терапевтскиот обид да изгледа оправдан, особено за помлади, сериозно дебели пациенти и пациенти со кардиоваскуларни болести. Позитивните ефекти се плаќаат од голема стапка на гастроинтестинални несакани ефекти како гадење и повраќање, што во споредба со плацебо, доведува до прекинување на терапијата кај секој 20-ти пациент. Конечна проценка на придобивките и ризиците во моментов не е можна со оглед на недостаток на долгорочни податоци.
позадина
Во 2006 година, егзенатидот (Byetta), првиот инекции инкретин миметик, беше одобрен од ЕМА. Лекот се појави на германскиот пазар во 2007 година. Тоа е полипептид од 39 аминокиселини што првично потекнува од плунката на северноамериканските ракови и сега се произведува како лек со употреба на биотехнологија. Како полипептид, лекот треба да се инјектира затоа што кога се администрира орално, тој е уништен од пептидазите на дигестивниот систем. Структурно е сличен на сопствениот пептид 1-глукагон (ГЛП-1) на организмот, тенкото црево хормон кој ја стимулира глукоза-зависната синтеза и ослободување на инсулин од бета-клетката и истовремено го намалува ослободувањето на глукагонот. Покрај тоа, GLP-1 го инхибира празнењето на желудникот и лачењето на желудечната киселина и го намалува апетитот. Ова поддржува губење на тежината [1].
Различни слични супстанции сега се развиени. Лираглутидот е одобрен под трговското име Виктоза ® за терапија со дијабетес и во поголеми дози од Саксенда ® за губење на тежината. Албиглутид и дулаглутид се појавија на германскиот пазар во 2014 и 2015 година под називите Eperzan ® и Trulicity. За разлика од ексенатидот и лираглутидот, двата лека треба да се инјектираат само еднаш неделно. Сега постои подготовка за ексенатид под трговското име Бидуреон ® што треба да се применува само еднаш неделно. Ликсисенатид беше одобрен во 2014 година, но по само еден месец беше повлечен од германскиот пазар поради негативна проценка на Федералниот мешовит комитет. Одобрување за семаглутид се очекува наскоро.
Во прегледот на Кокрајн во 2011 година, откриено е дека инкретинските миметики од типот GLP-1-RA имаат умерено намалување на шеќерот во крвта и HbA1c и корисен ефект врз телесната тежина кај пациенти со прекумерна тежина со дијабетес мелитус тип 2 [2]. Прегледот вклучува 17 рандомизирани контролирани испитувања со времетраење до 26 недели. Средното намалување на HbA1c беше 0,5-1% во споредба со плацебо и приближно ист редослед како и кога се дава сулфонилуреа. Тежината на телото се намали за 0,5-2 кг во споредба со плацебо.
Најважните непожелни ефекти се гадење, повраќање и дијареја, кои главно се јавуваат во првите неколку недели од третманот. Ризикот од хипогликемија е мал. Во 2011 година беше објавена анализа на базата на податоци на ФДА за непожелни лекови, во која беше забележана акумулација на панкреатит, карцином на панкреас и карцином на тироидната жлезда со внесувањето на миретици на инкретин [3]. Сепак, базата на податоци на ФДА се состои од субјективни индивидуални извештаи за случаи без докази за поврзаност помеѓу лекот и настанот. Врската помеѓу употребата на GLP-1-RA и панкреатитис или карцином не е потврдена ниту во рандомизирани контролирани студии достапни до денес, ниту во ретроспективни набудувачки студии (види подолу). Како и да е, поради сè уште краткото вкупно време на набудување, се препорачува претпазливост, особено кај пациенти со позитивна историја на панкреатит и позитивна семејна историја на карцином на Ц-клетки или мултипла ендокрина неоплазија тип 2 [4].
Сега се поставува прашањето дали агонистите на рецептори на GLP-1, покрај намалувањето на HbA1c и телесната тежина, исто така, имаат позитивно влијание врз резултатот на пациентот релевантен кај дијабетес мелитус тип 2 и дали треба да се сметаат за нов стандард на терапија.
Методи
Ние извршивме несистематско пребарување на Pubmed со следново прашање PICO, при што беа разгледани само рандомизирани контролирани студии: Дали администрацијата на GLP-1-RA (I) во споредба со плацебо кај пациенти со дијабетес мелитус тип 2 (P) или вообичаена нега (Ц) за подобрување на исходот (О), при што ова беше дефинирано како смртност од сите причини, кардиоваскуларна смртност, кардиоваскуларни настани (срцев удар, мозочен удар) или комбинација на овие крајни точки.
Резултати
Идентификувавме четири завршени рандомизирани контролирани студии на крајна точка, секоја со ликсисенатид (ЕЛИКСА), лираглутид (ЛИДЕР), семаглутид (СУСТАИН-6) и ексенатид (EXSCEL) и една тековна студија со дулаглутид (REWIND).
ЕЛИКСА
ЛИДЕР
Студијата LEADER со 9.340 пациенти беше објавена во 2016 година, која по 3,5 години набудување покажа поволен ефект на лираглутид во споредба со плацебо во однос на примарната композитна крајна точка (кардиоваскуларна смрт, миокарден инфаркт и мозочен удар) (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,97, апсолутно намалување на ризикот [ARR] 0,5%/година на третман, потребен број за лекување [NNT] = 40 за петгодишно лекување) [6]. Смртност од сите причини (HR 0,85, 95% CI 0,74-0,97, ARR 0,4%/година на третман, NNT = 50 за петгодишно лекување) и микроваскуларни настани (особено нефропатија, ARR 0,3%/Година на третман, NNT = 66 за петгодишно лекување) беа намалени во групата лираглутиди. Над 80% од пациентите во студијата LEADER имале кардиоваскуларни заболувања и/или бубрежна инсуфициенција од стадиум 3 или повисока на почетокот на студијата. Прекумерната тежина не беше предефиниран критериум за вклучување, но просечниот БМИ на популацијата од студијата беше 32,5 кг/м2. Придобивката од третманот беше значително поголема за пациенти со БМИ> 30 кг/м2, за помлади пациенти (5 години и за пациенти со зачувана функција на бубрезите [GFR ≥ 60 ml/min]).
ОБНОВИ
Со нетрпение се чека дали позитивните, но понекогаш контрадикторни резултати од досегашните студии за крајната точка, можат да бидат поткрепени во понатамошното истражување од големи размери, кое е во тек. Во REWIND, дулаглутид наспроти плацебо е тестиран кај 9901 пациент од 24 земји. Пациентите или имаат кардиоваскуларни заболувања (31%) или се изложени на висок кардиоваскуларен ризик. Повторно, примарната крајна точка е композит од кардиоваскуларна смрт, нефатален инфаркт на миокардот и нефатален мозочен удар. Студијата е регистрирана под NCT01394952 и протоколот за студијата и основните податоци веќе се објавени [9].
Мета-анализа
Студиите за крајна точка што се завршени и објавени досега беа сумирани во неодамна објавената мета-анализа [10]. Во однос на заедничката композитна крајна точка на сите четири студии, релативно намалување на ризикот (RR) од 10% (HR 0,90, 95% CI 0,82-0,99) и RR од 13% за кардиоваскуларна смртност (HR 0,87, 95% CI 0,79-0,96) и од 12% за смртност од сите причини (HR 0,88, 95% CI 0,81-0,95). Во однос на сериозни несакани дејства како што се панкреатит или карцином, не се најде разлика во мета-анализата.
заклучок за пракса
Соодветно, долгите наб marketingудувања по маркетингот сè уште не се достапни во доволна мера за сигурно да се забележат уште поретки сериозни негативни ефекти. Затоа, иако конечната пресуда сè уште не е можна, сепак мора да се наведе дека GLP-1-RA се најперспективните нови антидијабетични агенси според моменталната состојба на студии. Во однос на кардиоваскуларните крајни точки, како и губењето на тежината и метаболичката контрола, се постигнуваат значително поповолни ефекти отколку со орални антидијабетични лекови. Дури и за универзално препорачаниот третман од прва линија со метформин, нема посилни докази за студијата. Позитивните ефекти на GLP-1-RA се, сепак, платени од релативно честата појава на несакани ефекти од гастроинтестиналниот тракт, особено на почетокот на третманот. Обидот за третман се чини оправдан, доколку само метформинот не може да постигне соодветна метаболичка контрола, особено кај помлади, со многу прекумерна тежина и пациенти со кардиоваскуларни заболувања.
литература
1. Диџеј за печатење, м-р Nauck. Инкретин систем: агонисти на рецептори на пептид-1 слични на глукагон и инхибитори на дипептидил пептидаза-4 кај дијабетес тип 2. Лансет 2006; 368: 1696-705
2. Shyangdan DS, Royle P, Clar C, Sharma P, Waugh N, Snaith A. Аналози на пептиди слични на глукагон за дијабетес мелитус тип 2. Cochrane База на податоци за систематски прегледи 2011, 10: CD006423. http://doi.wiley.com/10.1002/146518 58.CD006423.pub2 (последен пат пристапено на 16 јануари 2018 година)
3. Elashoff M, Matveyenko AV, Greed B, Elashoff R, Butler PC. Панкреатитис, рак на панкреас и тироидна жлезда со терапии базирани на глукагон, пептид-1. Гастроентерологија 2011; 141: 150-6
4. Прасад-Реди Л, Исакс Д. Клинички преглед на агонисти на рецептори на ГЛП-1: ефикасност и безбедност кај дијабетес и пошироко. Контекст на лекови 2015; 4: 1-19
5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Ликсисенатид кај пациенти со дијабетес тип 2 и акутен коронарен синдром. N Engl J Med 2015; 373: 2247-57
6. Марсо СП, Даниелс Г.Х., Браун-Франдсен К, и др. Лираглутид и кардиоваскуларни исходи кај дијабетес тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-22
7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Резултати од семаглутид и кардиоваскуларен систем кај пациенти со дијабетес тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-44
8. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Ефекти на еднаш неделно екзенатидот врз резултатите од кардиоваскуларниот систем кај дијабетес тип 2. N Engl J Med 2017; 377: 1228-39
9. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Дизајн и основни карактеристики на учесниците во Истражувањето на кардиоваскуларните настани со неделно испитување со Инкретин во дијабетес (REWIND) за кардиоваскуларните ефекти на дулаглутидот. Дијабетес Обес Метаб 2018; 20: 42-9
10. Бетел м-р, Пател РА, Мерил П, и др. Кардиоваскуларни исходи со агонисти на рецептори на пептид-1 слични на глукагон кај пациенти со дијабетес тип 2: мета-анализа. Лансет дијабетес ендокринол 2017: pii: S2213-8587 (17) 30412-6