Антиканцерогени активности на pH или термички модифициран пектин; Тумопектин; Ваш сојузник за

Објавено на Интернет 2013 година, 8 октомври. Дои: 10.3389/фаф. 2013 г. 00128

Антиканцерогени активности на pH или термички модифициран пектин

Оваа статија беше цитирана од други написи за ПМЦ.

И покрај огромните напори да се најдат нови лекови и третмани, ракот продолжува да биде голем јавен здравствен проблем. Покрај тоа, појавата на отпорност на хемотерапија често спречува целосна ремисија. Истражувачите се свртеа кон природни производи, главно растенија, за да ја заобиколат отпорноста. Пектин и pH или термички модифициран пектин покажаа хемопревентивни и антитуморни активности против агресивни и повторливи карциноми. Целта на овој труд е да опише како пектинот и модифицираниот пектин ги претставуваат овие активности и кои се можните основни механизми. Неуспехот на конвенционалната хемотерапија да ја намали смртноста, како и сериозните несакани ефекти, ги прават природните производи, како што се производи добиени од пектин, идеални кандидати за синергизам во комбинација со конвенционални антиканцерогени лекови.

Клучни зборови: пектин, рак, галектин-3, комбинација на лекови, апоптоза, хемопревенција

И покрај огромниот напредок во терапијата со карцином во текот на последната деценија, особено во развојот на „паметни лекови“, ракот останува една од водечките причини за смрт. Затоа, развојот на нови терапевтски стратегии останува главен приоритет. Природните соединенија се важен извор на нови „извори“ со силна хемотерапевтска или хемопревентивна активност. Студиите за врските структура-активност доведоа до развој на природни молекули или полусинтетички аналози со поголема активност или помала токсичност. Два од најдобрите примери што во моментов се користат во третманот на рак се паклитаксел и етопозид. Во овој труд, ќе го опишеме она што е познато за одредена класа на сложени растителни полисахариди, пектин и неговите потенцијални антиканцерогени активности.

Во 1825 година, францускиот хемичар и фармацевт Анри Браконо, кој бил експерт за екстракција на активни компоненти од растенија, бил првиот што открил хетерополисахарид со гелирачки својства што тој го нарекол „пектинска киселина“ (на антички грчки, коагулант).

Пектинот е семејство на сложени полисахариди, кои се наоѓаат во големи количини во примарниот wallид на растенијата. Главната улога на компонентите на plantидот на растенијата е да обезбедат механичка цврстина на растенијата, да одржуваат фаза на вонклеточна вода со натопување и да обезбедат бариера од надворешната средина.

Точната хемиска структура на пектинот сè уште е предмет на расправа. Пектините се семејство на полимери ковалентно поврзани со галактуронска киселина. До денес, три пара пектински полисахариди се изолирани од theидот на растението чијашто структура е идентификувана. Тоа се хомогалактуронан (HG), рамногалактуронан-I (RG-I) и заменети галактуронани (GS).

Хомогалактуронан, кој сочинува приближно 65% од молекулата на пектин, е линеарен ланец на г-галактопираносилуронска киселина (ГалстрА) врзан во α-1,4. Карбоксилната група од некои остатоци може да се естерифицира со метил. Во зависност од растителниот вид, HGS исто така може да биде делумно О-ацетилиран на C-3 или C-2 (Слика 1).

Д-галактуронска киселина Л-рамноза Д-Да * Д-ксилоза

О-ацетил естер Д-галактоза Д-апиоза Л-галактоза

О-метил естер L_Arabinose L-ацерична киселина Kdo **

* D-Dha = 3-деокси-Д-ѓубре-2-хептулозаринска киселина

** Kdo = 3-деокси-Д-човек-2-октолозонска киселина

Шематски приказ на структурата на пектин. АГ, арабиногалактан; HG, хомогалактуронан; РГ, рамногалактуронан; XG, ксилогалактуронан.

Ramnogalacturonan-I сочинува приближно 20-35% од пектин. RG-I е семејство на пектински полисахариди чиј главен ланец е повторување на дисахариди составени од галактуронска киселина и поврзани со рамнозил [→ 4) -α-d-GalстрА- (1 → 2) -α-1-Рап- (1 →)стр формирање на главниот ланец може да биде О-ацетилиран во C-3 или C-2, но обично не е поврзан со мономери или странични ланци. Во зависност од растителниот вид, околу 20-80% од рамнозилските остатоци се заменети со неутрални или кисели олигосахаридни ланци на С4 јаглеродот од остатоци од рамнозил. Најчестите странични ланци содржат α-1-арабинофуранозил (Ара)ѓ) и/или галактопиранозил (Галстр) Овие странични ланци (арабинани, галактани или арабиногалактани) можат да бидат линеарни или разгранети (Слика 1)

Најприфатениот модел за структурата на пектин е главен HG-автобус во кој се распрснуваат регионите RG-I, RG-II и GS (Caffall and Mohnen, 2009). Постојат врски помеѓу политахаридите на пектин, како и другите молекули на wallидот, комбинирани за да формираат мрежа што го формира примарниот клеточен wallид.

ФУНКЦИЈА НА ПЕКТИН ВО Клеточен ид на растението

Како што споменавме погоре, улогата на компонентите на растителниот клеточен wallид е прво да обезбедат механичка цврстина и да формираат бариера за надворешната средина. Познато е дека HG и RGII се одговорни за зацврстување на wallидот. ГД имаат својство на формирање структури кои се нарекуваат „кутии за јајца“. Два HG синџири се поврзани заедно со интеракции кои вклучуваат бивалентни јони Ca 2+ меѓусебно интерлационирани (Liners et al., 1989). Овој процес е важен за гелирање на пектин.

Механичката улога на RG-I е помалку проучена, но се чини дека RG-I може да игра улога во пластичноста на клеточниот wallид, на пример со спречување на интеракцијата на HG ланците со јони Ca2 +. Трансгените растенија со мали количини на арабинани и галактани имаат зацврстување на клеточниот ид.

Организацијата и составот на пектин во примарниот клеточен wallид на растението зависи од состојбата на растење на растението, ткивата и растителните видови. Неговата синтеза е комплексен процес кој вклучува многу ензими кои дури сега започнаа да се идентификуваат (Атмодоџо и сор., 2013).

БИОЛОШКИ АКТИВНОСТИ НА ОЛИГОГАЛАКТУРОНИДИ ВО РАСТЕНИЈАТА

Постојат три различни начини на влегување на патогенот во растението: да помине низ природен отвор, како што се стомите; да се инфилтрира во раната или да го свари клеточниот wallид. Пектинот е тогаш првиот супстрат. Патогените микроорганизми се способни да лачат ендополигалактуронази и ендопектички лизати кои ги деградираат HG присутните во клеточниот wallид, а потоа ослободуваат олигогалактурониди (OGA). ОГА се биолошки активни јаглехидрати, кои дејствуваат како сигнални молекули кои ги иницираат одговорите на одбраната на растението. Првиот одбранбен одговор на одбраната забележан како одговор на производството на ОГА е производство на реактивни видови кислород, како што се H2O2 и O - 2. ОГА, исто така, иницира сигнални патишта кои ги активираат системите за одбрана на растенијата, како што е производството на инхибитори на протеаза способни да ја блокираат активноста на протеазите лачени од инсекти за варење на клеточниот wallид на растението. Конечно, ОГА се исто така одговорни за стврднување на wallидот како одговор на инфекција со патогени микроорганизми. Покрај нивните улоги во системите за заштита на растенијата, ОГА влијаат и на растот и развојот на растенијата и играат улога во зреењето на овошјето.

АКТИВНОСТИ НА ПЕКТИН ВО ЧОВЕКОВНИ СТАВА

Пектин и рак, напредна фаза

Пектинот е познат по своите антитуморни активности со децении. Поради својата многу сложена структура, не е изненадувачки што прикажува толку различни биолошки активности (Максвел и сор., 2012). Во литературата, не е лесно да се поврзат структурата и биоактивноста на пектинот, особено затоа што потеклото на пектинот што се користи во различни студии и можните хемиски промени што создаваат претрпени молекуларни фрагменти не се секогаш добро опишани. Треба да се напомене дека разликите во големината на генерираните фрагменти, во нивниот степен на естерификација (ДЕ), во природата на шеќерните мономери присутни во полисахаридите и процесот на екстракција, можат да имаат значително влијание врз својствата на овие различни видови на пектин. Сепак, шест главни прашања ќе бидат истакнати подолу.

Ефект на пектин како влакна од храна

Бидејќи се диетални влакна, пектинот игра улога во спречување на рак на дебелото црево. Во 1979 година, Ватанабе и сор. (1979) покажаа дека стаорците третирани со азоксиметан или метил нитрозо-уреа развиваат помалку тумори на дебелото црево, ако нивната исхрана е збогатена со пектин. Хајтман и сор. (1992) слично демонстрираа помалку тумори на дебелото црево кај стаорци третирани со 1,2-диметилхидразин, ако им се даде пектин. Ohkami et al. (1995) покажаа дека цитрусот и пектинот од јаболко во исхраната на стаорци изложени на азоксиметан ја намалиле канцерогенезата. И двата вида пектин го намалија бројот на тумори, а јаболковиот пектин ја намали активноста на β-глукуронидазата, ензим во фекалните бактерии чија активност е во корелација со развојот на карцином на дебелото црево (Охаки и сор., 1995). Различни видови јаглехидрати се проучени за нивната антимутагена активност. На пример, Хенсел и Мејер (1999) покажаа дека ксилоглуканите и рамногалактуронаните го намалуваат мутагениот ефект на 1-нитропирен. Оваа заштита е зависна од дозата и може да произлезе од директна интеракција помеѓу клетките и полимерите што ќе ги заштити клетките од мутагените ефекти на 1-нитропирен.

Од друга страна, активирањето на апоптозата на колоноцитите кај животните кои се хранат со пектин во голема мера се должи на бутират, молекула добиена од ферментација на пектин од флората на бактерии во дебелото црево (Авиви-Грин и сор., 2000а, б). Навистина, интраколонската инстилација на бутират рекапитулира ефект на орално администриран пектин (Avivi-Green et al., 2000b). Бутират е исто така способен да предизвика апоптоза кај колоноцитите ин витро на независен p53 начин (Колар и сор., 2007) и со поттикнување на митохондријално преоптоварување со Ca2 + (Колар и сор., 2011). Паралелно, и двете ин витро кај цревни епителни клетки на стаорци изложени на бутират, како и кај глувци кои се хранат со диета дополнета со 20% пектин, се покажало дека TGF-β сигнализацијата е подобрена, што доведува до инхибиција на растот на колонозата и апоптозата. Апоптозата се чини дека е предизвикана од зголемено изразување на Id2 (инхибитор на диференцијација 2), веројатно со инхибиција на селективни изоформи на HDAC (Cao et al., 2011).

Антитуморни активности на pH-модифициран пектин

Пектинот може да се модифицира со третман на различна pH вредност; најпроучуваниот pH-модифициран пектин е изолиран од цитрус (MCP, модифициран пектин од цитрус). Промената на pH вклучува алкален третман што предизвикува реакции на елиминација ß, што доведува до деполимеризација на полисахаридниот автобус и дестерификација на HG регионите. Ова е проследено со киселински третман кој распарчува неутрални шеќери, ги ослободува разгранетите региони на пектинската грмушка и по можност ги отстранува остатоците од арабиноза. Така, арабиногалактаните и галактаните се генерираат во големи количини.

Како заклучок, MCP има многу анти-метастатски својства што ги покажа и обете ин витро, колку и ин виво, кај разни малигни заболувања. Многумина, ако не и сите, се должат на неговото врзување со плејотропскиот протеин на галектин-3, кој е премногу експресиран кај ракот. Поради својата добра толеранција и меѓу другите растителни производи, GCS-100 добиен со пектин се истражува за третман на одржување на пациентот со повторување на хронична лимфоцитна леукемија Б (О’Брајан и Кеј, 2011).

Анти-туморни активности на други форми на модифициран пектин

Acksексон и сор. (2007) истражуваше индукција на апоптоза на различни форми на модифициран пектин во клетките на рак на простата кои беа зависни од андрогени (LNCaP) или андрогени независни и не изразуваа галактин-3 (LNCaP C4-2). Во нивната активност, цитрусен пектин и пектин модифициран со pH, PectaSol®, тие не извршија про-апоптотска активност, додека две различни форми на термички модифицирани пектини, едниот комерцијално достапен, а другиот подготвен во нивната лабораторија, предизвикаа значителна апоптоза во двете клеточни линии (acksексон и сор., 2007). Тие покажаа дека HGs, RG-I и RG-II земени одделно немаат цитотоксична активност. Третман на термички модифициран пектин со пектинметил естераза за отстранување на карбоксиметил естри галактуронозил и/или ендополигалактуроназа за расцепување на неестеризиран HG со метил не резултираше во загуба на активност. Од друга страна, лесниот базен третман кој ги отстранувал естерските врски ја уништил про-апоптотската активност. Биолошката ефикасност на тој начин бара чувствително врзување врз основа на ОГА, освен врската со карбоксиметил естер. Анализите на големината на активните фрагменти сугерираат олигосахариди со мала маса (10-20 kDa) (acksексон и сор., 2007).

Слични резултати беа добиени од Ченг и сор. (2011) кои ја тестираа антитуморна активност на различни фракции на полисахариди изолирани од женшен на клетки на рак на дебелото црево HT-29. Додека фракциите богати со HG го запираа клеточниот циклус во фазата G2/M, фракциите богати со HG и термички третирани фракции вршеа многу поголема антипролиферативна активност, што беше придружено со активирање на каспаза-3 и индукција на апоптоза (Ченг и и сор., 2011). Слично на тоа, пектинот од компир, богат со HG, ја инхибира размножувањето на клетките на HT-29 ин витро и предизвика да се запре клеточниот циклус во фазата G2/M. Оваа инхибиција се должи на намалувањето на експресијата на циклин Б1 и активноста на ЦДК-1 (Ченг и сор., 2013). Важно е да се напомене дека Канг и сор. (2006) исто така произведе олигосахарид, добиен од пектин од цитрус, кој беше биолошки активен со зрачење, т.е. без хемиски третман. Пектин озрачен со 20 kGy и потоа дијализиран (WT)

ИМУНОпотенцијална активност на пектин

ПЕКТИН МОДИфициран да ја надмине хеморезистијата

КОРИСТЕЕ НА ПЕКТИН КАКО ДОСТАВУВА CЕ НА РАК ЗА ДОСТАВА НА РАК

Паралелно, се произведуваа биокомпатибилни хидрогели добиени од пектин натоварени со разни хемотерапевтски лекови. Хидрогели кои содржат доксорубицин покажаа цитотоксичност за клетките на HepG2 и ја инхибираа хомотипичната агрегација на клетките на меланомот Б16, што укажува на тоа дека исто така може да спречи метастаза. ин виво (Такеи и сор., 2010). Слично на тоа, гетосаните гелови обложени со пектин, капсулирајќи 5-флуороурацил, обезбедија контролирано ослободување на лекот и цитотоксичност против две клетки на ракот (Пуга и сор., 2013). Антиканцерогена активност ин виво исто така е прикажано со употреба на хидрогел доксорубицин-пектин кај тумори на клетки на поткожен меланом Б16 кај глувци (Такеи и сор., 2013).

Конечно, важно е да се споменат уште два вида на скелиња, вклучувајќи нактични композити од пектин и фибрин кои содржат гемцитабин (Chandran et al., 2013) за третман на карцином на јајници и наночестички пектин натоварен со метотрексат кои покажаа зголемена цитотоксичност. во споредба со клетките на хепатоцелуларниот карцином на HepG2 ин витро (Читасуфо и сор., 2013).

Диететски влакна/бактерии/дебело црево/бутират/воспаление/карциногенеза
PH-модифициран/богат со RGI пектин/метастази/апоптоза/туморски клетки/апоптотични клетки
Пектин богат со ХГ/Активирање на воспалителни клетки/Воспалителна клетка
Термички модифициран пектин/Апоптоза/Туморска клетка

Шематски приказ на различните антиканцерогени активности на различни форми на пектин.

Декларација за судир на интереси

Авторите наведуваат дека истражувањето е спроведено во отсуство на какви било комерцијални или финансиски односи што може да се толкуваат како потенцијален судир на интереси.

Лионел Леклер го напиша ракописот. Пјер Ван Кутсем и Карин Мичиелс придонеле за пишувањето на последната верзија на ракописот. Сите автори го прочитаа и одобрија финалниот ракопис.

Лионел Леклер беше корисник на стипендија за ФРИА (FNRS, Белгија).