Апстракт 1330 година Заштита од инсулинска резистенција и дебелина со бришење на сфингозин-1-фосфат

Вовед: Дијабетес мелитус тип 2 (T2DM) е една од најчестите хронични заболувања кај сите индустриски развиени народи. ДМ е тесно поврзана со дебелина и одлучувачки фактор на ризик за кардиоваскуларен морбидитет и морталитет. И покрај големите достигнувања во раното откривање и терапија, потребни се нови фармаколошки терапии, особено оние што се однесуваат на кардиоваскуларниот ризик поврзан со ДМ. Биоактивниот сфинголипиден сфингозин-1-фосфат (S1P) се јавува во плазмата главно во ХДЛ и има решителни вазоактивни, антихипертензивни и кардиопротективни својства и директно и во контекст на исхемично предупредување. Во исто време, сфинголипидите играат важна улога во голем број метаболички заболувања. Вклучувањето на S1P и неговите рецептори во патогенезата на ДМ и дебелината предизвикана од диета (ДИО) е во голема мера непозната.

апстракт

Хипотеза: Промените во метаболизмот на S1P играат каузална улога во патогенезата на ДИО и инсулинска резистенција.

Методи: Генетско зголемување на концентрацијата на S1P во плазмата и S1P на ткивото во глувчето со глобално бришење на S1P лиаза, индуцирана од тамоксифен, единствениот ензим одговорен за неповратната деградација на глувците S1P (глувци на actb-CreERT2-Sgpl1flox/flox). Анализа на метаболизмот на гликоза и инсулин со употреба на тестови за толеранција на гликоза (ГТТ) и тестови за толеранција на инсулин (ИТТ) под нормално-калорична масна диета (HFD). Масена спектрометрија (LC-MS/MS) за сфинголипиди. Хистоморфометрија за големината на масните клетки. МНР за анализа на целото тело на масното ткиво.

Резултати: Бришењето на S1P лиазата резултираше со намалување на телесната тежина (8%) под нормалокалорична диета, придружено со намалување на белото масно ткиво (WAT), намалување на концентрацијата на лептин во плазмата, намалување на просечната големина на маснотиите и супресија на гените за диференцијација специфично за масното ткиво (LPL, CD36, PPARγ, CEBPα). Покрај тоа, животните со недостаток на S1P лиаза имале значително подобра толеранција на глукоза и зголемена чувствителност на инсулин во споредба со контролните животни. Како што се очекуваше, контролните животни добија масовна тежина за време на HFD (24%) и нивниот перигонадален WAT се зголеми за 127%. Спротивно на тоа, кај животните со недостаток на S1P лиаза, ниту телесната тежина ниту тежината на ВАТ ниту големината на маснотиите се променија. За време на HFD, контролните животни развиле патолошка толеранција на глукоза и голема инсулинска резистенција, што на крајот доведе до намалување на концентрацијата на инсулин во плазмата. За разлика од ова, толеранцијата на глукоза, чувствителноста на инсулин и нивото на инсулин останаа непроменети кај животните со недостаток на S1P лиаза под HFD. Во моментов се карактеризираат одговорните механизми и S1P рецепторите.

Заклучок: Измените на нивоата на S1P in vivo штитат од ДИО и инсулинска резистенција и може да претставуваат основа за нови терапевтски и превентивни пристапи за Т2ДМ. Врската помеѓу антидијабетогените и кардиопротективните ефекти S1P може да обезбеди нови терапевтски опции за кардиоваскуларни заболувања поврзани со Т2ДМ.