Бариери и изгледи за имунизација на хепатит Ц; Списание Галенус
Иако се преземени значителни чекори во третманот на хепатит Ц, особено преку терапии со не-интерферон, превенцијата од инфекција или реинфекција со вирусот на хепатит Ц (HCV) останува голем проблем. Обидите да се развие вакцина против хепатит Ц досега не успеаја, и покрај неколкуте експериментални подготовки кои изгледаа ветувачки. Најновиот неуспех е забележан во 2019 година со формула за аденовирусна вакцина, тестирана со добри резултати во претклинички и студии во фаза 1. Можно е да се материјализира вакцина против хепатит Ц.?
Вовед
Хепатитисот Ц е главна причина за цироза на црниот дроб и рак на црниот дроб, а ниската стапка на дијагноза и третман кај заразените доведува до драматична прогноза. Според Светската здравствена организација (СЗО), скоро 400 000 луѓе починале во 2016 година поради инфекција со вирусот на хепатит Ц, главно поради развој на цироза или хепатоцелуларен карцином. Само во однос на ризикот од еволуција на хроничен хепатитис Ц до цироза, инциденцата е помеѓу 15% и 30% по 20 години [1]. Се проценува дека 71 милиони луѓе во моментов живеат со хроничен хепатитис Ц ширум светот. Други 1,75 милиони луѓе развиле хронична форма на болеста во 2017 година [2].
Светската здравствена организација се залага за искоренување на инфекцијата со ХЦВ до 2030 година, со спроведување мерки кои се прилично тешки за спроведување досега, како што се намалување на смртноста поврзана со оваа зло за 65% и стапката на нови инфекции за 90% [3].
Во отсуство на вакцина, никогаш не е постигнато искоренување на заразна болест. За жал, во случај на ХЦВ, единственото решение засега останува да се умери ширењето на инфекцијата, со што елиминирањето е крајно далечен дезидератум.
Потребна е вакцина против ХЦВ?
Поради забележителниот напредок во терапевтското поле - особено преку антивирусни лекови со директно дејство (ДАА) - хепатитисот Ц има исклучителна стапка на лекување (над 95%), што нуди можност да се елиминира ризикот од компликации од оваа инфекција и да се намали ширењето вирус кај други луѓе [3].
Сепак, предностите на овие терапии од новата генерација не можат да се искористат без едноставен и достапен систем за дијагностицирање и лекување. Иако е постигнат одреден напредок во овој поглед, високата стапка на заразени и недијагностицирани лица, како и екстремно нискиот број на пациенти кои на крајот добиваат соодветен третман се неспорна реалност. Според бројките на СЗО, се проценува дека до 2017 година, помалку од 20% од луѓето со хроничен хепатитис Ц биле дијагностицирани и само 15% добиле третман. Вкупно, помеѓу 2014 и 2017 година, околу 5 милиони хронично болни лица примале куративна терапија [2].
За жал, голема пречка останува нееднаквиот пристап низ целиот свет до средствата за дијагностицирање и лекување. Оваа нееднаквост се однесува и на начините да се спречат нови случаи на инфекција со ХЦВ. Како што истакнува Н.А. Теро во студијата објавена претходно оваа година, шест земји носат 50% од глобалниот товар на инфекции со ХЦВ: Кина, Пакистан, Индија, Египет, Русија и САД [3]. „Намалувањето на товарот на болести во секоја земја бара не само високи стапки на дијагноза и третман, туку и стратегии за спречување на нови инфекции во земји со голема преваленца по глава на жител (> 3%) - како што се Пакистан, Русија, Монголија, Египет и Грузија. - ова се меѓу најголемите предизвици во исполнувањето на целите на елиминација на ХЦВ “, забележува Теро.
Бидејќи главниот пат на пренесување на вирусот е преку контаминирана крв (поради повторна употреба на заразени игли и шприцеви, несоодветни медицински процедури, неконтролирана трансфузија на крв и крвни производи и сл.), Сиромашните земји со неразвиени медицински систем се оние повеќе изложени на ХЦВ, но исто така и оние кои најмалку можат да спречат ширење на инфекција.
Големите трошоци на современите лекови за третман на хепатит Ц не треба да се занемарат, особено во случај на ефективни терапии со ДАА. Тие го ограничуваат пристапот на пациентите до третман дури и во напредните земји.
Од друга страна, треба да се напомене дека многу од сегашните инфекции со ХЦВ се јавуваат кај маргинализирани популации, како што се луѓе кои инјектираат лекови (ПВИД), лица затворени или со друга сексуална ориентација. Овие категории главно се исклучени од медицинскиот систем, со ограничен пристап до скрининг и третман на ХЦВ. [4]
Фактот дека инфекцијата со ХЦВ може да остане асимптоматска со години, а генотипите на вирусот овозможуваат сукцесивно инфицирање со неколку вирусни соеви го прави уште потешко да се контролира ширењето на инфекцијата. Сепак, постоењето на вакцина против ХЦВ радикално би ги променила работите.
ХЦВ бариери
Вирусот на хепатит Ц е РНК вирус (со рибонуклеинска киселина - РНК геном) кој е дел од семејството Флавивириди. Има геном со голема варијабилност, во литературата што е опишана за неговите повеќе генотипови и подгенипови.
Според J. Bukh, HCV има шест главни генотипови со десетици важни подтипови [6]. „Генотипите 1-6 ги содржат сите важни идентификувани епидемиолошки варијанти на ХЦВ. Оваа класификација подоцна беше потврдена врз основа на анализа на низа за ORF (Отворена рамка за читање). Покрај тоа, пријавен е и седмиот голем генотип; оваа варијанта се најде кај само неколку лица. Со унапредувањето на техниките за анализа на секвенци, има драматично зголемување на бројот на изолирани ORF и филогенетски анализи извршени од Смит и сор. во 2014 година тие го потврдија постоењето на седум главни генотипови и 67 подтипови “[6].
Во Европа, преовладувачкиот генотип е 1б во 47% од случаите, проследен со 1а во 17% од случаите и генотипот 3 во 6% од случаите. Генотипите на ХЦВ 2, 4 и 5 се наоѓаат во субсахарска Африка, додека генотипите 3 и 6 се откриени во Југоисточна Азија [5].
Од друга страна, кај заразените лица, ХЦВ циркулира и се однесува како мешавина од изразени вирусни популации наречени квази-видови. Како што посочува Бух, иако генетската хетерогеност што дефинира квази-вид се наоѓа низ геномот, одредени области се хиперваријабилни, вклучително и хиперваријабилниот регион 1 (HVR1), во терминалниот дел на протеинот Е2. Природата на квази-видовите HCV може да има импликации врз природната историја, реакцијата на антивирусна терапија и ефикасноста на вакцините [6].
Првите чекори
Напорите за развој на вакцина против хепатит Ц започнаа пред повеќе од 25 години, придонесувајќи за подлабоко разбирање на генетската хетерогеност и сложениот животен циклус на вирусот ХЦВ.
Првиот чекор беше откривањето на вирусот на хепатит Ц од страна на Q.L. Чу (1988) и М. Хаутон (1989) во соработка со Б. Бредли од ЦДЦ Атланта. Користејќи техники на молекуларно клонирање, тие идентификуваа HCV кај серумско инфицирани шимпанза од пациенти со хепатитис кои не се А, а не Б [5]. Хаутон и неговите колеги успешно го удвоија и секвенцираа геномот на ХЦВ (вирус ХЦВ-1) и развија дијагностички тестови [6].
Со текот на времето, истражувачите проучувале десетици потенцијални вакцини кај животни, но само неколку од нив, развиени главно во последната деценија, биле подложени на ограничено тестирање врз луѓе.
Неодамнешните или тековните студии вклучуваат формули за вакцини со синтетички пептиди, ДНК-базирани вакцини или рекомбинантни протеини. Неколку претклинички студии прибегнаа кон иновативни техники како што се честички слични на вируси (HCV), HCV (HCVcc) добиени од клеточна култура или рекомбинантни аденовирусни вектори [7].
До денес, разгледани се две главни стратегии за развој на вакцина против ХЦВ: едната е насочена кон клеточниот имунолошки одговор, а другата - хуморалниот имунолошки одговор.
Првата насока беше започнување на HCV-специфични ЦД4 + и ЦД8 + Т-лимфоцити, откако студиите со шимпанза и човечки субјекти покажаа дека тие се клучни во контролата на примарните и секундарните инфекции со ХЦВ. Втората насока се засноваше на рекомбинантна варијанта на вирусни капсуларни гликопротеини gpE1/gpE2 и на улогата на неутрализирачки антитела (NAbs) во заштитата од болести. Раниот развој на ваквите антитела би бил вклучен во расчистување на HCV инфекцијата за неколку хетеролошки соеви. Иако гените на гуми за HCV се исклучително разновидни, постојат постојани докази дека NAbs можат да обезбедат заштита.
Најважните предизвици
Варијабилност на вирусот
Според истражувачот Н. Х. Шаукри од Универзитетот во Монтреал, варијабилноста на ХЦВ е еден од најголемите предизвици во развојот на вакцина. Седумте генотипови, 67 подвидови и циркулацијата на HCV во квази-видови бараат дополнителни методи од идните формули за вакцини за да се подобри имуногеноста и да се прошири одговорот за подобро покритие. Шауки исто така ја нагласува важноста од истражување на дополнителни пристапи во дизајнот на антигенот за надминување на варијабилноста на HCV, како што е употребата на консензуални, предци или мозаични низи. [4].
Имунолошки предизвици
И, имунолошките предизвици се многубројни. Шукри верува дека во случај на вакцини насочени кон Т-клетки, мора да се дизајнираат антигени што можат да бидат презентирани од повеќе алели MHC (Главен комплекс за хистокомпатибилност). Исто така, според истиот автор, од суштинско значење е да се надминат внатрешните фактори на домаќините, поврзани со неколку популации изложени на ризик од инфекција со ХЦВ, што може да влијае на имунолошкиот одговор, како што се етничката припадност, возраста, заболувањето на црниот дроб, употребата на лекови и ХИВ-инфекцијата. Покрај тоа, специфичната адаптација на режимите за вакцинација за да се прошири имунолошкиот одговор кај луѓето излекувани од ХЦВ може да биде од суштинско значење [4].
Проблемот на животинските модели
Освен луѓето, шимпанзата се единствените видови подложни на инфекција со ХЦВ. Затоа, ефикасноста на тестираните вакцини во последниве години во студиите за прв пат беше докажана кај шимпанзата. Со воведувањето на мораториумот за студии за шимпанза, сепак, употребата на овој модел на животни е ограничена [8]. Истражувачите имаат неколку сигурни опции за претклиничко тестирање на формулациите за вакцини. Се разгледуваат нови модели на животни, користејќи хепацивируси изолирани од норвешки стаорци во Newујорк или други глодари. За жал, тие можат да помогнат да се сумираат само некои аспекти на имунолошкиот одговор на хепацивирус како што е ХЦВ [4].
Проблем со реагенсот
Ставањето на тековно знаење за заштитниот имунитет во пракса, исто така, бара достапност на стандардизирани реагенси [4]. Пептидите и голем број други реагенси се достапни преку складиштето за истражување на извори на биодифенс и нови инфекции (ресурси на ЕИБ). Исто така, се прават напори да се создаде складиште за HCV псевдо-вирусни честички [4].
Други пречки
Воспоставувањето групи за клинички испитувања за проценка на ефикасноста на вакцината не е воопшто едноставна. Ко-опцијата што поголем број претставници на високо ризични групи за инфекција со ХЦВ останува предизвик. Алтернативата за запишување здрави субјекти, овозможена со ДАА терапии, е исто така опција.
Во исто време, достапноста на ресурсите е клучна за понатамошно проучување на вирусот на хепатит Ц, како и за разбирање на молекуларните механизми за контрола на имунитетот против вирусот и развојот на ефективни вакцини [4].
Најрелевантни резултати од експериментални вакцини
Една од најперспективните експериментални вакцини беше насочена кон започнување на CD4 + и CD8 помошни Т-лимфоцити преку симијан-аденовирусен вектор (шимпанза Аденовирус - ChAd3) и модифициран вирус на вакцинија во Анкара (MVA), фокусирајќи се на NS протеините вклучени во множењето. вирус, NS3, NS4, NS5A и NS5B, специфични за HCV генотипот 1b. Применетата стратегија вклучуваше режим на примарно зголемување, заснован на примарна доза со ChAd3 и доза на зајакнување со вектор на МВА.
Кај шимпанзата и во студиите во фаза 1 со здрави луѓе, вакцината стимулирала имунолошки одговор и имала добар безбедносен профил. „Овој пристап генерира многу голем број на ЦД4 + и ЦД8 + Т-клетки, кои се насочени кон неколку антигени на ХЦВ, без оглед на позадината на домаќинот на ХЛА (Антигени на човечки леукоцити). Користејќи воспоставени технологии и спектрометрија на CyTOF (едноклеточна масена спектрометрија), покажавме дека Т-клетките предизвикани од вакцинација се мултифункционални, дека функционалноста се зголемува со текот на времето и дека хетеролошката примарна вакцинација/зајакнување со ChAd3 и MVA предизвикува Т-клетки со изразен фенотипски и функционален профил. од оние активирани од хетеролошка вакцинација Ад. Покрај тоа, стратегијата е едноставна, безбедна и добро толерирана во оваа фаза што ја проучувам “, забележаа истражувачите откако ги потврдија резултатите [9].
Овие резултати се сметаа за доволно ветувачки за понатамошни клинички испитувања со испитаници врз луѓе. Од март 2012 година, двојно слепа, рандомизирана, плацебо контролирана, фаза I/II студија ја процени безбедноста и ефикасноста на вакцината кај вкупно 548 учесници, на возраст од 18 до 45 години, сите со понова историја на употреба. на лекови за инјекции. Од нив, 275 примиле две дози вакцина и 273 примиле две дози плацебо. Резултатите од студијата беа објавени ова лето и беа големо разочарување за истражувачите. Во секоја група, 14 учесници развија хронична инфекција со хепатитис Ц.Затоа, вакцината не направи никаква разлика [10].
Причините за неуспехот можат да бидат повеќекратни, според презентацијата на истражувачот Н. Х. Шаукри, одржана на Меѓународната конференција INHSU 2019: послаб имунолошки одговор во случај на категории на PWID; разлики во генотипите (вакцината беше 1б, а инфекциите може да бидат 1а или други); недостаток на одговор на неутрализирачки антитела итн.
Друга важна експериментална вакцина се фокусираше на рекомбинантна варијанта на gpE1/gpE2 капсуларни гликопротеини, насочувајќи се кон генотипот 1а. „Кај шимпанзата, се покажа дека е единствената профилактичка вакцина, способна да демонстрира намалување на хроничноста на ХЦВ по експериментална индукција“, велат специјалисти од Универзитетот во Алберта, кои учествуваа во развојот на вакцината. Првичната студија со субјекти на луѓе покажа дека вакцината е безбедна, имуногена и генерира конзистентни реакции на пролиферација на лимфоцити. „Оваа вакцина предизвикува антитела насочени кон многу познати епитопи за вкрстена неутрализација на генотипите, а антисерумот од вакцинирани волонтери е во состојба да го неутрализира секој од седумте главни генотипови на HCV кои циркулираат низ целиот свет, иако со различна ефикасност“, забележаа истражувачите. 11].
По овој прелиминарен успех, J. Law, M. Houghton и неговите колеги од Универзитетот во Алберта започнаа да работат на втора генерација на формула за вакцини gpE1/gpE2 со НС антигени кои ги прошируваат вкрстените одговори на Т-клетките. и неутрализирање на антитела. Во исто време, истражувачите имаа за цел да го подобрат методот на прочистување и другите техники за изразување на новата формула за да обезбедат можност за обезбедување доволно вакцина за насочување кон популации, истовремено одржувајќи ја претходната имунореактивност и имуногеност.
Паралелно со тоа, голем број други тимови истражувачи од разни земји продолжуваат со тестови и студии за надминување на бариерите наметнати од вирусот на хепатит Ц. Техники како што се честички слични на HCV и HCV добиени од клеточна култура се сметаат за решенија на иднината во развојот на Вакцина против ХЦВ.
Перспективи
Според Табл и сор., Без оглед на применетите стратегии, основната цел останува активирање на долгорочен одговор што вклучува и CD4 + и CD8 + помошни клетки, наместо само адаптивен имунолошки одговор. Од друга страна, клучот за развој на профилактичка HCV вакцина може да биде во студијата за имунолошкиот одговор кај субјектите кај кои HCV инфекцијата се повлекува спонтано [7].
Други експерти, како што е Хаутон, сметаат дека до сега, во случај на сите вакцини, антителата биле кореспондент за заштита од патогени микроорганизми. Индукција на само Т-лимфоцити, не неутрализирачки антитела, исто така може да биде причина за неуспех на вакцините ChAd3/MVA, рече Хаутон.
Од своја страна, Шукри смета дека мора да се земат предвид сите можности, без разлика дали станува збор за комбинација на Т-клетки/антитела, честички слични на вируси, нови вектори и адјуванти или дури и прифаќање на предизвикот за вакцина против жив вирус.
Закон и сор. ја повторува важноста на постоењето на вакцина против ХЦВ и изразува надеж дека времето не му е далеку. „Развојот на ефективна вакцина за спречување на хронична инфекција со ХЦВ е од суштинско значење за правилна контрола на оваа епидемија и можеме да се надеваме дека во следната деценија ќе стане достапна барем делумно ефективната вакцина против ХЦВ“, заклучуваат специјалистите во Напредок кон одобрување на вакцина против ХЦВ “[11].
За претплата и специјални заеми кликнете ОВДЕ!
Библиографски препораки:
1. СЗО - Клучни факти - Хепатит Ц, 9 јули 2019 година; www.who.int;
2. СЗО - СЗО ги повикува земјите да инвестираат во елиминирање на хепатитисот; 26 јули 2019 година; https://www.who.int;
3. N. A. Теро - Елиминација на хепатит Ц: предизвици со недоволно дијагностицирање и под-третман; F1000Res. 2019 година; 8: Факултет Ф1000 Рев-54;
4. N. H. Shoukry - Вакцини против хепатитис Ц, антитела и Т-клетки; Имунол фронт. 2018 година; 9: 1480;
5. B. A. Stana, P. Popovici, E. Moraru - Перспективи кај хроничен вирусен хепатитис Ц кај деца; Медикуб, 9 март 2016 година;
6. J. Bukh - Историја на вирусот на хепатит Ц: Основните истражувања откриваат уникатни карактеристики во филогенијата, еволуцијата и животниот циклус на вирусите со нови перспективи за контрола на епидемијата; Весник за хепатологија, октомври 2016 година, том 65, број 1, додаток, страници S2 - S21;
7. A. Tabll, R. El-Shenawy, Y. El Abd - Напредок во развојот на вакцините за инфекција со HCV; ДОИ: 10.5772/intechopen.70649;
8. Институт за медицина и Национален совет за истражување (САД). Комитет за употреба на шимпанзата во биомедицинско и бихевиорално истражување: проценка на неопходноста. Вашингтон, прес: Национални академии; (2011);
9. L. Swadling, S. Capone, R. D. Antrobus et al. - Стратегија за човечки вакцини заснована на аденовирусни шимпанза и вектори на MVA кои растат, ја зголемуваат и ја одржуваат функционалната HCV специфична меморија за Т-клетки; Sci Transl Med. 2014 година 5 ноември; 6 (261): 261ra153;
10. Национален институт за алергија и инфективни болести (НИАИД) - заклучува судење за експериментална вакцина против хепатитис Ц, 29.05.2019 година;