Циклесонид
Фармакокинетски и фармакодинамски својства *
Хартмут Дерендорф, Мелани Хјубнер, Гајнсвил (Флорида), Бернд Друвелоу, Росток, Уве Фур, Келн, Кристоф Глејтер, Тибинген, Бјорн Лемер, Герд Микус, Хајделберг, Ивар Роутс, Берлин, Албрехт Циглер, Киена и Киел Бремен
Циклесонид (ЦИЦ) е нов кортикостероид за инхалација (ИЦС) кој се вдишува како лек преку аеросол со измерена доза и од 50 до 60% се депонира во белите дробови. Таму естеразите го претвораат во активна де-изобутирил-цикесонид (des-CIC) (активирање „на самото место“). Високата липофилност и формирање на депо во белите дробови го продолжуваат времетраењето на дејството и овозможуваат вдишување еднаш дневно. Клиничките студии со пациенти со астма ја докажуваат ефективноста со 80 µg циклесонид/ден. Високото врзување со протеините во плазмата и брзата елиминација од телото ги минимизираат системските ефекти, така што циклесонидот во дози до 1.280 μg/ден немаше ефект врз нивото на кортизол во серумот и урината. Цикелонид е неактивен лек во орофаринксот, така што орална кандидијаза типична за ICS е забележана во клинички студии, ретко како кај плацебо. Циклесонид (Алвеско) претставува ефикасно, толерантно и безбедно продолжување на опциите за терапија за бронхијална астма.
Во споредба со другите ICS, циклесонидот има подобрен терапевтски индекс. Поради своите својства, циклесонидот е протагонист на новата, трета генерација на инхалациони глукокортикоиди.
Терапија со лекови 2007; 25: 89-94.
Патофизиолошки, бронхијалната астма се заснова на хронично воспаление на дишните патишта [1]. Соодветно на тоа, најважните затоа што најефикасните лекови во долготрајната терапија на бронхијална астма се локалните глукокортикоиди применети со вдишување. Преку нивната интеракција со рецепторите на глукокортикоиди, тие го намалуваат производството на многу воспалителни медијатори како цитокини, хемокини, ензими и молекули на адхезија на клетките, додека истовремено ја инхибираат активноста и ефектите на другите медијатори [2].
Исто така, не е спорно дека МКС има ограничувања во однос на нивната ефикасност и односот ризик-корист. ICS може да се диференцира во таканаречен ICS од прва генерација (беклометазон дипропионат, BDP) и втора генерација ICS (будесонид, флутиказон, мометазон). Фармакокинетички, вторите се карактеризираат со пониска биорасположивост на орален или гастроинтестинален тракт во споредба со БДП.
Поради својата специјална фармакологија, циклесонидот е протагонист на новата, трета генерација на инхалациони глукокортикоиди. Неговите главни фармаколошки својства и нивните клинички импликации се претставени подолу. Во врска со клиничките својства на циклесонидот, ве молиме погледнете го неодамна објавениот преглед на Крогел и сор. упатен [3].
ICS и бронхијална астма
Истражувањата со биопсии на бронхијална мукозна мембрана и бронхоалвеоларни лаважи покажаа дека конзистентната употреба на ICS ги намалува инфилтратите на клетките на белите дробови и концентрацијата на воспалителни протеини [4]. Клиничките студии за ICS терапија покажаа подобрена функција на белите дробови со помалку егзацербации и престој во болница, што резултира во подобрување на квалитетот на животот [5]. Добра контрола на бронхијална астма исто така го намалува ризикот од неповратно оштетување на дишните патишта. Постојат докази дека ICS терапијата ја намалува смртноста од астма [6].
Фармаколошките и физиолошките ефекти на глукокортикоидите се посредуваат преку ист вид рецептори - рецептори за глукокортикоиди (ГР). Овие се дистрибуираат низ целиот организам.
Ова објаснува дека активирањето на GR може да доведе и до непожелни ефекти. Долготрајната терапија со ICS може да доведе до локални непожелни ефекти како што се орална кандидијаза, засипнатост и иритација на грлото, како и системски несакани ефекти како што се потенцијална ретардација на растот кај деца, остеопороза, потиснување на надбубрежниот кортекс и промени на кожата [7].
Иако ICS ги извршува своите фармаколошки ефекти со активирање на истите рецептори, постојат разлики во нивниот безбедносен профил. Ова се должи на нивните различни фармакокинетички својства. Разликите во биорасположивоста, клиренсот, полуживотот и врзувањето со плазматските протеини предизвикуваат фармакотерапевтски релевантни разлики помеѓу различните лекови [8]. Слика 1 шематски ја опишува дистрибуцијата на ICS. Од фармакокинетска гледна точка, идеален ICS треба да има долго време на задржување во белите дробови, мала орална биорасположивост, брз системски клиренс и високо врзување на плазма протеините.
ICS хемија
ICS кои се достапни подолго време во Германија се беклометазон, будесонид, флутиказон и мометазон (слика 2).
Во моментов најчесто се препишуваат будесонид, беклометазон дипропионат и флутиказон (Табела 1) [9]. Циклесонид претставува нов ICS за терапија со астма. Различните хемиски структури на ICS се суштински одговорни за разликите во нивните физичко-хемиски и фармакокинетски својства. Ова за возврат има влијание врз активноста и профилот на несакани ефекти на различните лекови.
Активниот центар на молекулите ICS, кој е одговорен за активирање на рецепторите за глукокортикоиди, се состои од слободна хидроксилна група во позиција C-21 или, во случај на флутиказон, група која содржи сулфур. Спротивно на тоа, беклометазон дипропионат (БДП) и циклесонид содржат естри Ц21, кои првично спречуваат врзување со ГР. Овие C21 естери се неактивни претходници кои прво треба да се активираат со хидролиза.
Афинитет за врзување на рецепторот
Глукокортикоидите со висок афинитет кон GR се верува дека се пофармаколошки поефикасни затоа што ги активираат рецепторите во помали концентрации или дози. Афинитетот за врзување на рецепторот на глукокортикоид нормално се мери во однос на врзувачкиот афинитет на дексаметазон, кој произволно е дефиниран како 100. Моромезон фуроат има најголем релативен афинитет за рецептори меѓу ICS со вредност од 2.200. Потоа следат флутиказон пропионат (1.800), беклометазон монопропионат (БМП, 1.345) и будесонид со 935 (слика 3) [10-17]. Како неактивен претходник, цикесонидот има релативен афинитет за рецептор од 12. Спротивно на тоа, оној на фармакодинамички активниот главен метаболит дезизобутирил-цикесонид (des-CIC) е 100 пати поголем, со релативен афинитет за врзување на рецепторот од 1.200 [18].
Концепт за активирање на „лице место“
Повеќето ICS се администрираат како фармаколошки активни лекови со хидроксилна група во позиција C-21. Присуството на хидроксил или естер група во позиција C-21 одредува дали лекот е активен или претходник на лекот. Ц-21 естерската група што го сочинува лекот мора да се расцепи за да се формира активно хидрокси соединение С-21, кое потоа може да се поврзе со рецепторот на глукокортикоид. Циклесонидот содржи естер во позиција C-21 кој се хидролизира од пулмонални естерази. Ова создава активен метаболит des-CIC како вистинска активна состојка (слика 4) [18].
Биорасположивост
ICS има различни фармакокинетски профили, што е евидентно, на пример, во различните серумски концентрации по вдишувањето. Максималните серумски концентрации на будесонид (1 mg инхалиран) се дадени како 900 pg/ml и на флутиказон пропионат (0,5 mg вдишување) како 94 pg/ml [19]. Времето да се достигне максималната серумска концентрација е 90 (30–120) за флутиказон пропионат и 10 (10–60) минути за будесонид [19]. Затоа постојат значителни разлики во системски достапните количини на активна супстанција помеѓу различните ИКС.
Системски достапната количина на лекот е збир на белодробна и орално апсорбирана дрога. Со цел да се постигне оптимална ефикасност и безопасност, пожелна е висока пулмонална биорасположивост, заедно со мала орална биорасположивост. Оралната биорасположивост на ICS станува помалку важна, толку е поголем пулмоналниот депозит. Во однос на циклесонид, ова значи дека повеќе од 50% од циклесонидот се зема во белите дробови на здрави волонтери по вдишување од аеросол со мерена доза на погон [20].