Цистиноза

Цистиноза тоа е болест наследна, со автосомно рецесивно пренесување (не се јавува кај сите генерации), во која форма на аминокиселина цистеин се таложи во клетките и ги оштетува ткивата. Аминокиселините се главни компоненти на протеините, а цистеинот е „полуесенцијален“, што значи дека тој е делумно синтетизиран од телото и делумно апсорбиран од исхраната.

заболување бубрезите

Цистиноза се јавува кај 1 од 100.000-200.000 новороденчиња ширум светот. Во францускиот регион Бретања, сепак, има многу поголема инциденца: околу 1 од 26,000 раѓања.

Ете го две главни форми на цистиноза:

  • Нефропатска форма - што може да се појави на возраст од новороденче (наречено форма класичен, е потешка) или подоцна во раната адолесценција (исто така наречена форма средно)
  • Не-нефропатична форма - со симптоми на око

Нефропатска форма тој е најчест и најсериозен; предизвикува одреден вид оштетување на бубрезите, Синдром на Фанкони, во која многу важни супстанции се губат во урината (електролити, вода, минерали). Покрај тоа, манифестациите на цистиноза од овој тип се:

  • Често мокрење
  • Дехидратација
  • ацидоза
  • Фотофобија и оштетување на видот
  • Заостанување на растот

Главната последица на нефропатичната цистиноза, доколку не се лекува, е хронично заболување на бубрезите, достигнувајќи терминална фаза околу возраст од 10 години.

Не-нефропатична форма на цистиноза се јавува со фотофобија, како резултат на таложење на цистеински кристали во рожницата. Видот може да биде засегнат, но други симптоми се отсутни.

Дијагноза на цистиноза се изведува во присуство на синдром Фанкони, таложење на цистеински кристали во рожницата и леукоцитите; кога постои техничка можност, тоа е потврдено со генетски тестови.

Нема куративен третман за цистиноза. Менаџментот на оваа болест вклучува:

  • Лекови кои делумно го елиминираат вишокот цистеин од телото (цистеамин), земени орално и локално (на рожницата)
  • Симптоматски третман: замена на губење на бубрезите, хормонска терапија, физиотерапија
  • Трансплантација на бубрег (1, 2)

патофизиологија

Цистинозата е болест на складирање (Складирање) лизозомална, предизвикана од генетска мутација која вклучува транспорт на цистеин, пренесена автосомно рецесивно. Лизозомот е интрацелуларна органела која се занимава со „варење“ на клеточните остатоци, или од синтетичките процеси во клетката или вградени од клетката надвор од нејзината околина. Кога лизозомот обработува протеин, тој го разложува на неговите составни делови, аминокиселини, кои потоа се уништуваат и се излачуваат или се користат од клетката за синтеза на други протеини. Цистеинот се оксидира во цистин, кој потоа го напушта лизозомот и достигнува до цитоплазмата, транспортиран од цистинозин.


Во цистиноза, е зафатен транспортерот на цистин, и се акумулира во внатрешноста на лизозомот. Бидејќи е малку растворлив, се формира кристал кои се таложат во многу ткива. Акумулацијата на цистин особено влијае бубрезите. Одредувањето на кристалите во внатрешноста на проксималните цевки одредува Синдром на Фанкони, што се карактеризира со губење на оние супстанции кои нормално се апсорбираат од проксималната цевка (калциум, натриум, калиум, бикарбонат, фосфати). Резултатот е хидроелектролитичка нерамнотежа, минерална и метаболна ацидоза.

Покрај тоа, кристали од цистин тие се депонираат во други ткива, кои влијаат на:

  • рожницата
  • Скелетни мускули
  • Тироидната жлезда
  • панкреас
  • Тестиси (3)

Причини и фактори на ризик

Се чини дека генетскиот дефект што предизвикува дефект на цистинозин ГТНС ген, одговорен за производството на овој превозник. Генот CTNS се наоѓа на кратката рака на хромозом 17. Различни мутации предизвикуваат една од трите форми на синдромот, но јасна корелација помеѓу генотипот и фенотипот сè уште не е докажана. Најчеста мутација е бришење на голем дел од генот CTNS ("57-kb бришење”), Што влијае на околу 50% од Европејците со цистиноза.

Цистинозата е заразна болест автосомно рецесивно, што значи дека е потребен пар гени со ист дефект за да се произведе болеста. Најчеста ситуација е кога двајцата родители се носители на оваа мутација, имаат неисправен ген CTNS и нормален. Во овој случај, можности за идното дете се:

  • 25% ќе ја добијат болеста
  • 50% ќе носат само еден дефектен ген, без да ја манифестираат болеста
  • 25% нема да се разболат и нема да бидат носители (4)

знаци и симптоми

Манифестациите на цистиноза зависат од видот на болеста и времето на презентација на лекарот.

Во нефропатска цистиноза со почеток на детето, најчестите знаци и симптоми се:
почетна (во првата година од животот)

  • Полидипсија (прекумерно внесување течност), полиурија (големо мокрење), запек, повраќање, одбивање да се јаде
  • Одложување на растот по 6 месеци
  • Дехидратација, типични знаци на електролитен или минерален дисбаланс

  • Оштетување на очите - фотофобија, чиреви на рожницата, слепило
  • Дијабетес
  • хипотироидизам
  • хепатоспленомегалија
  • Оштетување на мускулите
  • Коскени знаци на рахитис

Средна нефропатична цистиноза:

  • Подоцна во детството/раната адолесценција (пред 12-та година од животот)
  • Помалку сериозно вклучување на бубрезите, со бавна еволуција кон завршната фаза на хронично заболување на бубрезите
  • Симптоми на очи слични на инфантилна форма

  • Последиците од рахитис
  • Заостанување на растот
  • нарушување на електролитот

Не-нефропатична цистиноза е бенигна варијанта на оваа болест, која се појавува во зрелоста со:

  • фотофобија
  • Депонирање на цистински кристали во рожницата, визуелизирано на офталмолошкиот преглед
  • Отсуство на друга органска штета

Дијагностички

Клинички

Класичната форма на цистиноза, инфантилна нефропатика, се предлага во првата година од животот од страна на заостанување во растот во првите 6 месеци, знаците Синдром на Фанкони (дијагностициран параклинички) - дехидратација, полидипсија, полиурија, рахитис и присуство корнеални кристали. Тие не се присутни кај сите пациенти во првата година од животот, но може да се детектираат со сигурност по 16-годишна возраст. Нефропатијата е сериозна, а падот на бубрежната функција е брз, со почетокот на завршната фаза на хронично заболување на бубрезите пред 10-годишна возраст (во отсуство на третман). Висината и тежината на овие деца се нормални при раѓање, но стагнацијата во споредба со нормата станува очигледна на возраст од 6-9 месеци. Во отсуство на третман, овие деца достигнуваат височина од 40-60% од нормалната возраст.

Поради акумулација на цистин во многу органи и ткива, во првите години од животот може да се појави и други симптоми:

  • Недоволност и често повраќање, особено наутро
  • Предност на солена, зачинета, топла храна
  • Одложена ерупција на забот
  • Хипотироидизам - до возраст од 10 години
  • Хипосудорашие
  • Одложен пубертет
  • Неплодност кај момчињата

Во еволуцијата на болеста, таложење на цистин во телото предизвикува оштетување на повеќесистеми:

  • мускул: вакуоларна миопатија - слабост и губење на мускулна маса во периферијата, тешкотии при голтање
  • коска: бубрежна остеодистрофија (во отсуство на трансплантација на бубрег), остеомалација, последици од рахитис
  • респираторни: Инсуфициенција на дишењето поради дисфункција на респираторниот мускул
  • Кардио-васкуларни: атеросклероза, васкуларни калцификации, хипертензија, проширена кардиомиопатија, зголемен ризик од миокарден или церебрален инфаркт
  • дигестивен: гастроезофагеален рефлукс, езофагитис, чиреви, хепатомегалија, портална хипертензија, панкреасна инсуфициенција, воспалително заболување на цревата, дигестивни перфорации
  • Лут (централен нервен систем): калцификации, бенигна интракранијална хипертензија, енцефалопатија. Интелигенцијата е ниско-средна, општо малку погодена. Може да бидат засегнати вештините за визуелна ориентација.
  • очен: кератопатија, неоваскуларизација на рожницата, задни синехии, пигментарна ретинопатија што може да доведе до слепило.

Во средна форма на цистиноза, манифестациите се слични на класичната, но со доцен почеток, ослабени симптоми и побавна еволуција. Бубрежното оштетување можеби не е искрено синдром на Фанкони, а загубата на урина не може да биде клинички евидентна, но текот се одвива кон хронично заболување на бубрезите, терминалната фаза се достигнува за 15-25 години.

Бенигна форма на болеста, не-нефропатична цистиноза се дијагностицира околу средната возраст. Најчестиот начин на презентирање е фотофобија. Цистинските кристали се евидентни во офталмолошкиот преглед со процепната ламба. Останатите знаци и симптоми на цистиноза недостасуваат. (2. 3)

параклинички

Проценка на бубрежната функција
Цистинозата може да биде предложена од оштетена бубрежна функција; Е главната причина за секундарниот синдром Фанкони. Неопходно е да се нагласи тубуларната дисфункција, со проценка на нивото на електролити и минерали во урината и крвта. Кај синдромот Фанкони, аминокиселините, протеините (тубуларна протеинурија), глукозата, фосфатите, калциумот, бикарбонатот во урината се губат, без да се забележи зголемување на нивната крв. Алкалната фосфатаза има зголемена серумска вредност и присутна е хиперхлоремична ацидоза со нормална анјонска дупка. Хипокалемијата е најчеста диселектролитемија, со потенцијални штетни последици; поретко, може да се појави хипомагнезиемија или хипонатремија.

евалуација серумски креатинин покажува пад на гломеруларната функција. Во некои случаи, креатининот не може да надмине 1 mg/dl до 5-годишна возраст, но подоцна зголемувањето е експоненцијално. Протеинуријата може да биде нефротска и придружена со микрохематурија.

Евалуација на депозити на цистин
Офталмолошки преглед кај процеп ламба директно ги истакнува кристалите на цистин, на ниво на рожницата и конјуктивата. Се смета за патогномоничен знак за цистиноза, а во случај на класична болест, може често да се забележи во текот на првата година од животот.

Депозитите на цистеин кристал може да се истакнат со биопсија и испитување на бројни ткива, како што се коскена срцевина, црн дроб, црево, конјуктива. Овие се четириаголни или хексагонални кристали, дворефренгени во поларизирана светлина.

Откривање на покачени нивоа на цистин најдобро се прави со проценка на концентрацијата на оваа супстанца во полиморфонуклеарни леукоцити. Тие имаат способност да складираат до 50 пати повеќе цистин од нормалната клетка. Евалуацијата на цистинот во клетките најпрецизно се изведува со техника на масена спектрометрија или конкурентна радио-анализа. Референтни вредности се:

  • Нормално: ≤ 0,2 nmol хеми-цистин/mg протеин
  • Нефротична цистиноза: 3,0-23,0 nmol хеми-цистин/mg протеин
  • Нефротска цистиноза: 1,0-3,0 nmol хеми-цистин/mg протеин
  • Носители на мутација: ≤ 1 nmol хеми-цистин/mg протеин

Генетското тестирање е насочено кон мутации на нивото ГТНС ген, единствениот за кој се знае дека е вклучен во појавата на цистиноза. Можете да изберете да:

  • Тестирање за специфична мутација (бришење од 57 kb) - околу 50% од европските пациенти со цистиноза ја имаат оваа мутација
  • Секвенцијална анализа на вклучениот ДНК регион
  • Тестирање за бришење/удвојување, вклучувајќи 57 kb, но не ограничено на тоа

Генетските тестови се малку на располагање во вообичаен клинички контекст. Иако нивната корисност може да биде значителна (рана дијагноза и третман), дијагнозата може да се постави без генетска потврда.

Пост-дијагностички проценки

По дијагностицирање на цистиноза, потребно е проценка на прогресијата на болеста, преку:

  • Комплетен офталмолошки преглед - на процеп ламба, преглед на дно
  • Проценка на висината и тежината во споредба со нормалната возраст
  • Проценка на нивото на FSH и LH кога презентацијата е пери-пубертетска
  • Проценка на функцијата на тироидната жлезда (T3, T4, TSH)
  • Бубрежен ултразвук (можна нефрокалциноза)
  • Сликање на мозок (КТ, МРИ), кај возрасни
  • Серумска гликоза
  • Серумски липиди (2, 3)

Пренатална дијагноза на цистиноза

Цистинозата не е честа болест, поради што рутински скрининг не е извршен. Ако болеста е присутна во семејството, може да се препорача антенатална дијагноза. Се изведува во текот на првиот триместар од бременоста, на клетки собрани со амниоцентеза или биопсија на хорионски ресички. Се проценува нивото на цистин во фибробластите на амнионската течност (директно или по култивирањето) или може да се извршат генетските тестови опишани погоре. (5)

Третман

Спречување/одложување на првичните манифестации

Ран третман со лекови кои ја намалуваат интрацелуларната содржина на цистин го ограничува степенот на болеста. Користените лекови се:

  • цистеамин
  • Фосфоцистеамин
  • Цистеамин битратрат - понова формула со продолжено ослободување

Тие работат со продирање во клетката и во лизозомот, формирајќи комплекси со цистин и цистеин, што им овозможува да излезат во цитоплазмата. Раниот третман ја одложува бубрежната болест, понекогаш дури и ја елиминира потребата за трансплантација на бубрег. Други позитивни ефекти се врз дисфункцијата на тироидната жлезда, стапката на раст и мускулите. Ефектите се помалку изразени во случај на доцна администрација, бидејќи веќе инсталираните ефекти се веќе неповратни (на пр. Синдром на Фанкони). Сепак, третманот со разни форми на цистеамин се препорачува на која било возраст, спречувајќи или ублажувајќи ги несаканите ефекти на цистинозата. (2, 5)

Симптоматски третман

Главните манифестации кои бараат третман се оние утврдени со бубрежна дисфункција. Без оглед на времето на презентација, се препорачува да се заменат бубрежните загуби:

  • Доволна хидратација и администрација на цитрат во пуферна метаболна ацидоза
  • Индометацин (антиинфламаторно средство) може да биде корисно за намалување на хидроелектролитичката загуба на урина
  • Дополнет со фосфати и витамин Д.
  • Во зависност од загубата, може да се наведе додаток со калциум, магнезиум, калиум, карнитин.

Системската терапија со цистеамин не продира доволно на ниво на рожницата, поради што е неопходен локален третман на кристали на ова ниво. капки со окуларна инстилација, активна супстанција цистеамин хидрохлорид, се администрира 10-12 пати на ден за да се постигне ремисија на фотофобија, во рок од неколку недели. Во меѓувреме, минимизирање на симптомите на очите се постигнува и со носење очила за сонце, избегнување на силна светлина и администрирање на вештачки солзи; Повторените чирови на рожницата ретко може да бараат трансплантација на рожница.

Покрај тоа, потребно е да се третираат и други дисфункции поврзани со цистиноза:

  • Заменска терапија со тироидни хормони за хипотироидизам
  • Терапија со хормон за раст за да се достигне нормална возраст
  • Инсулин, во случај на дијабетес
  • Тестостерон, да предизвика пубертет кај момчињата
  • Физиокинетотерапија за мускулен дефицит

Трансплантација на бубрег

Трансплантацијата на бубрег е многу ефикасен начин за борба против хронично заболување на бубрезите. Тоа е индицирано во контекст на прогресијата на хипертензија и азотемија, кога клиренсот на креатинин е под 20 mL/min/1. 73 м2. Тубуларна дисфункција поради акумулација на цистин не се повторува на пресадениот бубрег. Сепак, екстра-бубрежните компликации продолжуваат да напредуваат. (2, 3, 5)

прогноза

Трансплантацијата на бубрег драматично го промени текот на болеста, која беше фатална околу 10-годишна возраст. Патогениот третман со цистеамин, првпат воведен во 80-тите години на минатиот век, го зголеми очекуваниот животен век кај овие пациенти. Сепак, очекуваното траење на животот е мало, и се наоѓа околу 3-5 децении. Мажите со цистиноза се неплодни, иако потенцијалните ефекти од одржливиот и раниот третман со цистеамин се непознати. Постојат случаи на жени кои родиле здрави деца. (3)

заклучоци

Цистинозата е наследна болест во која цистинот се акумулира интрацелуларно, предизвикувајќи уништување на ткивото. Најпогодени органи се бубрезите и очите, со сериозни долгорочни последици. Главниот третман е цистеамин, кој го отстранува цистинот од клетките. Раната дијагноза и третман обезбедуваат многу подобра прогноза. (2)