Дифузни наследни рак на желудник - мутации cdh1 Синево Молдавија
Општи информации и препораки за вршење на генетски тест
Ракот на желудник е четврти најчест карцином и втора водечка причина за смртност од рак во светот, со приближно 700.000 смртни случаи годишно.
До 90% од карциномите на желудник се спорадични, а факторите на животната средина имаат важна каузална улога, како што се диета и инфекција со хеликобактер пилори. Спорадичните тумори на желудник се развиваат преку процес што вклучува неколку фази, во кои хроничен гастритис доведува до атрофија, потоа во цревна метаплазија и на крајот до дисплазија; туморите обично се егзофитни, често улцеративни и се наоѓаат во дисталниот дел на желудникот.
Останатите 10% од пациентите со гастричен тумор имаат семејни форми, а 3% од нив се пренесуваат автосомно доминантно со зголемена пенетрација. Наследен карцином на желудник има тенденција на дифузен раст, со слабо диференцирани клетки кои се инфилтрираат во мукозата на wallидот на желудникот и предизвикуваат нејзино згуснување (пластична линија), без формирање на изразена маса и без прикажување претходници хистолошки лезии. Бидејќи клетките содржат муцин, а јадрото се наоѓа ексцентрично, тие често се нарекуваат клетки на „прстенестиот прстен“. Ракот на желудник е поврзан со неколку наследни предиспозитивни синдроми на карцином, како што се неполипозен наследен карцином на дебелото црево (синдром на NHPCC/Линч), семејна аденоматозна полипоза, синдром на Пеуц-gегерс и наследен карцином на желудник (HDGC) 1; 6 .
Наследен дифузен карцином на желудник е наследен автосомно доминантен синдром кој предизвикува зголемена подложност на дифузен карцином на желудник, со 30-50% од пациентите кои имаат инактивирачки мутации во генот што го кодира. кадерин Е, ЦДХ1. Досегашните студии проценуваа дека кумулативниот ризик на возраст од 80 години од дифузен карцином на желудник кај луѓе со CDH1 мутации е околу 67% кај мажите и 83% кај жените. Покрај тоа, жените имаат 20-40% ризик од развој на лобуларен карцином на дојка. Просечната возраст на појава на дифузен наследен карцином на желудник е 38 години, со опсег помеѓу 14-69 години. Повеќето карциноми се јавуваат пред 40-та година од животот. Возраста на почетокот е исто така променлива помеѓу семејствата и во рамките на исто семејство.
Инциденцата на рак на желудник покажува значителни разлики на меѓународно ниво. Фреквенцијата е поголема во Јапонија (80 случаи на 100.000) и Источна Азија, но исто така и во Источна Европа и делови од Латинска Америка. Иако инциденцата на рак на желудник е поголема во Јапонија и Кина, повеќето мутации на генот ЦДХ1 се откриени кај европските популации.
Мутациите во генот CDH1 се исто така поврзани со вонгастрични тумори - рак на дојка и евентуално колоректален лобуларен карцином. Треба да се напомене, сепак, дека две третини од семејствата HDGC пријавени до денес немаат мутации на герминативната CDH1. Ова откритие делумно ги одразува својствените ограничувања поврзани со тековните техники на откривање, но исто така сугерира на постоење на други гени кои можат да предизвикаат HDGC 1; 4 .
Генот на кадерин Е, наречен CDH1 (Кадерин 1), беше клониран во 1995 година од Беркс и сор., Се наоѓа на хромозомот 16q22.1 и има 16 егзони. До денес, пријавени се приближно 100 мутации во семејства со CGDE. Најчести видови на мутации се вметнувања и мали бришења, што претставува околу 35% (1003C> T, 1901C> T и 1137G> A), глупости мутации (16%) и егзонични бришења (5%). Покрај овие големи мутации, две други варијанти, -160 C → A и 163 + 37235G> A, се поврзани со зголемен ризик од HDGC, иако овие генетски абнормалности ретко се вклучени во семејната агрегација. Нема специфична област подложна на мутации, тие се дистрибуираат низ целата должина на генот и исто така нема корелации помеѓу фенотипот и видот на мутациите на CDH1.
Генот кодира претходник на кадеринот Е, полипептид од 135KDa. Брзо се обработува за да се формира зрела форма на 120KDa, која игра клучна улога во одржувањето на нормалната архитектура на епителното ткиво. Кадерин Е е член на семејството кадерини, трансмембрански гликопротеини. Всушност, овој протеин е трансмембрански хомодимер кој посредува во интеракција на клетките-клетки зависни од калциум, што е од суштинско значење за воспоставување и одржување на поларитетот на епителните клетки. Активноста на протеинот во адхезијата на клетките зависи од неговата поврзаност со актинот на цитоскелетот преку протеините наречени катенини (α-, β- и γ-) 2; 4; 5 .
Многу карциноми кај луѓето (кожа, глава и врат, дојка, бели дробови, тироидна жлезда, желудник, дебело црево и јајници) имаат намален израз на кадерин Е во однос на нормалните клетки. Делумно се покажа каузалниот ефект помеѓу загубата на експресија на кадерин Е и туморигенезата со употреба на карциномски клеточни линии и трансгенски модели. Студиите ја поддржуваат важната улога на комплексот кадерин Е/катенин и во сузбивање на инвазијата и метастазата и во инхибиција на пролиферацијата. Губење на изразување на кадерин Е може да се забележи кај повеќето дифузни карциноми на желудник и лобуларните тумори на дојка, но изразот обично е нормален кај спорадични карциноми на желудник, црево и дуктални дојки.
Симптомите на болеста се неспецифични во раните фази, а кога се присутни, тие имаат тенденција да бидат игнорирани и од засегнатите лица и од лекарите. Кога се појавуваат симптоми, пациентите се во напредна фаза на болеста. Овие вклучуваат абдоминална болка, гадење, повраќање, дисфагија, полно јадење полнота, губење на апетит и губење на тежината. Доцна во текот на рак на желудник, може да се забележи опиплива маса. Метастазите предизвикуваат хепатомегалија, жолтица, асцит, кожни нодули и фрактури.
Во случај на ран почеток на дифузен карцином на желудник, т.е. пред да го нападне wallидот на желудникот, стапката на преживување од пет години може да биде поголема од 90%. Меѓутоа, ако дијагнозата се постави во напредна фаза, преживувањето за пет години се намалува на помалку од 20% 4 .
Генетско тестирање на асимптоматски возрасни лица изложени на ризик за HDGC се изведува само кај луѓе кои имаат близок роднина со мутација што предизвикува болест на CDH1 и обично вклучува интервјуа пред тест, во кои се потребни причините за тестот, се дискутира за индивидуалното знаење на пациентот. за оваа форма на болеста и можното влијание на резултатите од позитивните или негативните тестови 4 .
Студија на Брукс-Вилсон и сор. На 42 семејства со ХГГЦ утврди неколку критериуми што треба да се земат предвид кога се предлага генетско тестирање. Овие ревидирани критериуми ги заменуваат критериумите претходно утврдени од Меѓународниот конзорциум за рак на желудник (IGCLC) и се применливи во Северна Америка, северна Европа и други региони со мала инциденца на гастрични тумори, но не се валидни во региони со голема инциденца, како на пр. Јапонија и Кореја. Шесте критериуми се:
1. Два или повеќе случаи на рак на желудник во семејство со барем еден дифузен карцином на желудник дијагностициран пред 50-та година од животот.
2. Три или повеќе случаи на рак на желудник во семејство, дијагностицирани на која било возраст, со најмалку еден документиран случај на дифузен карцином на желудник.
3. Лице со дијагностициран дифузен карцином на желудник пред 45-та година од животот.
4. Лице со дијагностициран дифузен карцином на желудник и лобуларен карцином на дојка.
5. Еден член на семејство со дијагностициран дифузен карцином на желудник, а друг со лобуларен карцином на дојка.
6. Еден член на семејство со дијагностициран дифузен карцином на желудник, а друг со карцином на дебело црево со „прстен“ .
Генетското тестирање извршено врз лица под 18 години отсекогаш било контроверзно прашање. Бидејќи имало студии кај луѓе со дијагностициран CGDE на возраст под 18 години, предложено е да се тестираат малолетници на иста возраст со најмала возраст на појава на рак на желудник споменати во литературата. Ова правило се обидува да ги зголеми придобивките за децата, минимизирајќи ги ризиците. Општо, барањето од родителите за тестирање на високо-ризични асимптоматски деца бара советување и за родителите и за децата 4 .
Пренатална дијагноза кај бремени жени со висок ризик за мутација на CDH1 е можна со анализа на ДНК извлечена од фетални клетки добиена со амниоцентеза, обично изведена приближно во 15-18 недела од бременоста, или биопсија на хорионски ресички на возраст од приближно 10-12 недели. гестација. Мутациите што предизвикуваат болест мора да се идентификуваат пред пренаталното тестирање кај засегнатиот член на семејството 4 .
Примерок собрани - крвта ќе дојде 3 .
Контејнер за берба - вакутаин кој содржи ЕДТА како антикоагуланс 3 .
Количината собрана - 5 ml крв 3 .
Причини за одбивање да се обиде - употреба на хепарин како антикоагуланс; коагулирани или хемолизирани примероци 3 .
Стабилност на тестот - 7 дена на 2-8ºC 3 .
Метод - секвенционирање на сите егзони на CDH1 гени .
Известување и толкување на резултатите
Beе бидат пријавени мутации откриени во генот CDH1 и генотип 3 .
HDGC се пренесува автосомно доминантно. Секое дете на лице со дифузен карцином на желудник има 50% ризик да ја наследи мутацијата CDH1.
Кај повеќето луѓе со CDH1 мутација која предиспонира дифузен карцином на желудник, таа се наследува од едниот родител. Можно е родителот од кого е наследена мутацијата да не добил болест поради нецелосна пенетрација. Не се пријавени мутации од ново.
Ризикот од браќа и сестри на заболеното лице зависи од генетскиот статус на родителите. Ако некој родител е засегнат или има CDH1 мутација, ризикот да се пренесе на децата е 50% 4 .
Поради зголемената пенетрација на мутации што предизвикуваат болести на CDH1, асимптоматските лица кои ги носат овие мутации ќе бидат вклучени во примарната програма за превенција или периодично ендоскопско следење. Бидејќи следењето на ендоскопијата не е ефикасно во раното откривање на HDGC, тоталната профилактичка гастректомија е најдобра превентивна мерка. Во неколку случаи на асимптоматски лица кои носеле CDH1 мутации, кои биле подложени на тотална профилактичка гастректомија, ресецираниот стомак покажал мали фокуси на дифузен карцином на желудник, кои не биле откриени при ендоскопија на хистопатолошки преглед; во овие ситуации гастректомијата беше лековита и не профилактичка.
Операцијата се препорачува за носители на CDH1 мутации на возраст од 5 години помлада од онаа на најмладата личност погодена од рак на желудник во семејството. Луѓето кои не се согласуваат со профилактичка гастректомија треба да се следат со хромоендоскопија двапати годишно, а жените треба периодично да се следат со МНР на млечната жлезда. .
1. Апарна Мукерџи, Томас МекГарити, Кевин Стејвли-О’Карол, Франческа Руџиеро и Марија Bakеј Бејкер. Наследен дифузен карцином на желудник: спасувачки потенцијал на профилактичка гастректомија. Во Комун Онкол, 6: 41–45, 2009 година.
2. Ф. Грацијано, Б. Хумар2 и П. Гилфорд. Улогата на генот Е-кадерин (CDH1) во дифузната подложност на рак на желудник: од лабораторија до клиничка пракса. Во Annals of Oncology 14: 1705–1713, 2003 година.
3. Лабораторија во Синево. Специфични препораки на употребената технологија за работа во 2010 година. Ref Type: Каталог.
4. Пардип Каура, Дејвид Г Хантсман, Наследен дифузен карцином на желудник, прегледи на гени, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Референтен тип: Интернет комуникација.
5.Пери Гилфорд, БостЈан Хумар, Ванеса Блер. Наследен дифузен карцином на желудник: превод на мутации на герминативниот CDH1 во клиничка пракса. Во рак на желудник 13: 1–10, 2010 година.
6. Робин М. Циско, Jamesејмс М. Форд, ffефри А. Нортон, Наследен дифузен карцином на желудник, импликации од генетско тестирање за скрининг и профилактичка хирургија. Во Рак 2008; 113 (7 суп.): 1850–6.