Дијабетес кај хепатална инсуфициенција Насочен избор и дозирање на антидијабетични лекови
Швајкерт-Венер, Питер М.
Ако заболувањето на црниот дроб е истовремено присутно, антидијабетичните лекови имаат поинаков ефект. Склоноста кон хипогликемија е исто така обично релативно изразена кај овие пациенти со дијабетес.
Во Германија, заболувањата на црниот дроб во моментов заземаат 5-то место во статистиката за смртност. Кај пациенти од 25 до 45 години тие сега се дури и водечка причина за смрт. Цирозата на црниот дроб игра важна улога во ова, чија фреквенција постојано се зголемува во последните неколку години. Во моментов, се претпоставува инциденца од 350.000 лица со цироза (1 на 240 жители), така што економската штета предизвикана од заболувања на црниот дроб се проценува на околу 5 милијарди евра годишно (1).
Болестите на црниот дроб и дијабетес мелитус се тесно поврзани. Дијабетес тип 2 е главен фактор на ризик за развој на безалкохолен масен црн дроб (NASH) и се смета дека е неповолен фактор кај хепатитисот Б и Ц. Пациентите со цироза на црниот дроб имаат значително поголем ризик од дијабетес („дијабетес на црниот дроб“) дури и без претходно заболување од шеќер.
Инциденцата на нетолеранција на гликоза кај цирозни пациенти се проценува на 20-60%. Манифест дијабетес мелитус се дијагностицира кај 20-30% од сите пациенти со цироза (2). Кај овие пациенти, може да се демонстрира зголемено производство на хепатална глукоза и нарушено внесување на глукоза во периферните ткива. Покрај тоа, како што напредува откажувањето на црниот дроб, се развива инсулинска резистенција. Ова главно резултира од нарушување на клиренсот на инсулин во црниот дроб (3). Општо, хепаталниот метаболизам и елиминацијата на лековите може значително да се нарушат кај заболувања на црниот дроб (4).
Инсулин: Кај пациенти со нарушена функција на црниот дроб, потребата од инсулин може да се намали како резултат на намалениот капацитет на глуконеогенезата и намалениот метаболизам на инсулин. Ова исто така резултира со зголемен ризик од хипогликемија, што може да се компензира несоодветно само во случај на заболување на црниот дроб - главно поради оштетено складирање на гликоген. Од овие причини, хуманиот инсулин („нормален инсулин“) е подобар од другите инсулини. Покрај тоа, неопходна е блиска контрола на шеќерот во крвта (2).
Метформин: Го намалува производството на хепатална гликоза и отпорност на инсулин. Метформин го намалува нивото на трансаминази и инциденцата на хепатоцелуларен карцином. Бидејќи елиминацијата на хепаталниот лактат е намалена во цироза на црниот дроб, метформин повеќе не треба да се користи ако напредува цироза на црниот дроб или ако има акутна интоксикација со алкохол (ризик од млечна ацидоза) (2).
Сулфонилуреа (глибенкламид, гликлазид, глимепирид и гликидон): Тие главно се метаболизираат во црниот дроб преку CYP 2C9. Според досегашните сознанија, метаболитите не се фармаколошки активни. Кај пациенти со нарушена функција на црниот дроб, елиминацијата од плазмата се одложува. Пресечна студија со 346 пациенти со дијабетес покажува двојно зголемување на ризикот од фиброза со сулфонилуреа (5).
Исто така, забележано е и реверзибилно зголемување на трансаминазите. Понатаму, не се препорачува да се користи поради зголемен ризик од хипогликемија кај заболувања на црниот дроб. Како и да е, сериозна дисфункција на црниот дроб е контраиндикација (6).
Глинид: Натеглинид и репаглинид имаат сличен профил на дејство како сулфонилуреите, но имаат значително пократок полуживот, што ги квалификува како терапевтски агенси за третман на врвови на шеќер во крвта после јадење. Ова го намалува страшниот ризик од хипогликемија. Сепак, нема студии за пациенти со хепатална инсуфициенција. За време на третманот се пријавени индивидуални случаи на зголемување на ензимите на црниот дроб. Случаи на тешка дисфункција на црниот дроб се многу ретки.
Двете супстанции се метаболизираат во црниот дроб. Ефектот на метаболитите не игра релевантна клиничка улога. Концентрацијата на репаглинид значително се зголемува (AUC до 4 пати) во хепатална инсуфициенција. Натеглинид и репаглинид се контраиндицирани кај тешка хепатална инсуфициенција (6).
Пиоглитазон: Дури и со краткорочна терапија, содржината на маснотии во црниот дроб и хистологијата на црниот дроб се подобруваат кај дијабетичари тип 2. Пиоглитазонот ја намалува и тежината на фиброзата и инсулинската резистенција на црниот дроб, мускулите и масното ткиво. Ослободувањето на слободни масни киселини од црниот дроб се намалува (7). Пиоглитазонот се метаболизира во црниот дроб преку CYP 2C8 - преку алфа-хидроксилација на радикалниот реактивен јаглерод покрај ароматичниот - до хидроксипиоглитазон (метаболит М-IV). Овој метаболит има околу 3 пати поголем ефект од пиоглитазон. Иако вкупната концентрација на пиоглитазон останува приближно иста во случај на нарушена функција на црниот дроб, се очекува намалена ефикасност поради намалениот метаболизам. Во тешка хепатална инсуфициенција, пиоглитазонот е контраиндициран (6).
Аналози на GLP1: Како инкретин миметици, тие стимулираат лачење на инсулин зависен од глукоза, но исто така ја намалуваат телесната тежина, инсулинската резистенција и нивото на трансаминаза (7). Елиминацијата е хетерогена. Тие се метаболизираат како протеини. Само ексенатидот се елиминира првенствено преку бубрезите.
Ексанатид во ретардирана форма: Бидуреон ®, како што споменавме погоре, тешко се метаболизира преку црниот дроб. Нема студии кај пациенти со хепатална инсуфициенција. Се чини дека не е потребно прилагодување на дозата кај пациенти со заболување на црниот дроб. Во отсуство на податоци, не треба да се користи при тешка хепатална инсуфициенција (8).
Лираглутидот ги подобрува воспаленијата и фиброзата кај пациенти со безалкохолен замастен црн дроб и дијабетес мелитус (9). Студијата LEAN покажа дека, во споредба со плацебо, почести критериуми за растворање на NASH (39 наспроти 9%), подобрување на содржината на маснотии во црниот дроб (83 наспроти 45%) и поретко влошување на фиброзата (9 наспроти 36%) %) се јавуваат (10).
Во споредба со здрави волонтери, изложеноста на лираглутид е намалена за 13-23% кај пациенти со благо и умерено оштетување на црниот дроб. Намалување на дозата не е потребно кај овие пациенти. Лираглутидот е контраиндициран кај тешка дисфункција на црниот дроб (8).
Дулаглутид: Во споредба со здравата контролна група, пациентите со нарушена функција на црниот дроб покажуваат статистички значително намалување на изложеноста на делаглутид до 30-33% за просечните Cmax и AUC. Не се чини потребно прилагодување на дозата. Не се препорачува употреба во тешка хепатална инсуфициенција (8).
Инхибитори на DPP-4: Со оглед на нискиот ризик од хипогликемија, ситаглиптин, саксаглиптин и вилдаглиптин може да бидат ветувачки супстанции. Ситаглиптин исто така ги намалува серумските трансаминази. Сепак, не беа забележани ефекти врз хистолошките параметри на црниот дроб. Вилдаглиптин е исто така во состојба да ги намали трансаминазите и исто така има позитивно влијание врз содржината на маснотии во црниот дроб (7).
Ситаглиптин: Ситаглиптин е главно (79%) елиминиран непроменет во урината; неговиот метаболизам игра подредена улога. Пронајдени се 6 метаболити (преку CYP) кои не се активни компоненти. Не е потребно прилагодување на дозата за пациенти со благо или умерено оштетување на црниот дроб. Нема достапни студии за пациенти со тешка дисфункција на црниот дроб (резултат на Child-Pugh> 9), затоа се препорачува претпазливост при администрација на ова (8).
Саксаглиптин: Саксаглиптин се елиминира и бубрежно и хепатално. Метаболизмот на саксаглиптин се одвива главно преку цитохром P-450 3A4/5. Главниот метаболит на саксаглиптин е исто така селективен, реверзибилен, конкурентен инхибитор на DPP-4, што е половина од потентен од саксаглиптин. Кај лица со лесна, умерена или тешка хепатална инсуфициенција, изложеноста на саксаглиптин е зголемена за 1,1, 1,4 и 1,8 пати, соодветно. Саксаглиптин треба да се користи со претпазливост кај пациенти со умерена хепатална инсуфициенција и не се препорачува за употреба кај пациенти со тешка хепатална инсуфициенција (8).
Инхибитори на SGLT-2: Тие го намалуваат шеќерот во крвта и телесната тежина преку екскреција на бубрежна тубуларна глукоза. Во студиите, може да се забележи намалување на трансаминазите, што се претпоставува дека се заснова на намалување на нивото и тежината на Hba1C. Нема податоци за влијанието врз хистологијата на црниот дроб (7).
Дапаглифлозин интензивно се метаболизира, главно произведува дапаглифлозин-3-О-глукуронид. Овој или другите метаболити не придонесуваат за ефект на намалување на шеќерот во крвта. Кај испитаници со благо или умерено оштетување на црниот дроб (Чајлд-Пиг класи А и Б), просечните вредности на Cmax и AUC беа повисоки за 12% и 36%, соодветно, отколку оние на соодветните здрави контроли. Овие разлики не се сметаат за клинички релевантни.
Кај субјекти со сериозно оштетување на црниот дроб, просечните Cmax и AUC вредности на дапаглифлозин беа 40% и 67% повисоки, соодветно, од соодветните здрави контроли. Соодветно на тоа, не е потребно прилагодување на дозата кај пациенти со благо или умерено оштетување на црниот дроб. Почетна доза од 5 mg се препорачува кај пациенти со сериозно оштетување на црниот дроб. Ако оваа доза е добро толерирана, може да се зголеми на 10 mg.
Емпаглифлозин: Во клинички студии се забележани случаи на оштетување на црниот дроб. Емпаглифлозин се елиминира првенствено преку бубрезите. Не се пронајдени големи метаболити во плазмата на човекот. Кај пациенти со благо, умерено и сериозно оштетување на црниот дроб според класификацијата Child-Pugh, AUC на емпаглифлозин се зголеми за приближно 23, 47 и 75% и Cmax за приближно 4, 23 и 48% во споредба со субјектите со нормална функција на црниот дроб. Прилагодување на дозата не е потребно кај пациенти со лесна и умерена дисфункција на црниот дроб.
Покрај тоа, бидејќи терапевтското искуство кај пациенти со сериозно оштетување на црниот дроб е ограничено, употребата на емаглифлозин не се препорачува во оваа група на пациенти.
Ертуглифлозин, кој првично е достапен само во комбинација со ситаглиптин под трговско име Стеглујан ®, првенствено се излачува преку метаболизам, главно преку О-глукуронидирање со посредство на UGT1A9- и UGT2B7. Резултирачките 2 глукурониди се фармаколошки неактивни во клинички релевантни концентрации.
Умерено оштетување на функцијата на црниот дроб (според класификацијата Child-Pugh) не доведе до зголемување на изложеноста на ертуглифлозин. Нема клиничко искуство кај пациенти со сериозно оштетување на црниот дроб (класа Ц-Child-Pugh). Кај пациенти со благо или умерено оштетување на функцијата на црниот дроб, прилагодување на дозата за Стеглујан ® не е потребно.
Бидејќи не е испитана употреба на Стеглујан ® кај пациенти со сериозно оштетување на функцијата на црниот дроб, не се препорачува за овие пациенти (11).
- Иако има само ограничени податоци за употребата на антидијабетични лекови кај хепатална инсуфициенција, метформин, пиоглитазон, лираглутид и ситаглиптин имаат позитивни и заштитни својства при заболување на црниот дроб и може да се користат во класите А и Б во Child-Pugh.
- Во случај на сериозна дисфункција на црниот дроб (Дете Ц), според моменталната состојба на знаење, може да се дадат само инсулин и дапаглифлозин со тесна контрола на шеќерот во крвта. ▄
Д-р рер. нат Peter M. Schweikert-Wehner
Аптека во окружната болница, Мехернич
Изјава за конфликт на интереси: Авторот има добиено предавања од Санофи-Авентис и Берлин-Хеми, како и надомест на патните трошоци од Санофи-Авентис.