Дијабетес мелитус - важност на новите лекови • општ лекар преку Интернет

Откривањето на инкретини и нивните ефекти доведоа до развој на нови супстанции. За прв пат се чини дека е можно да се влијае на текот на дијабетес мелитус на долг рок. Колку се важни таканаречените GLP-1 аналози и DPP-4 инхибитори во терапијата со дијабетес? Кои предности ги имаат во споредба со утврдените супстанции? Што е со безбедноста? Кога треба да се користат и што чини иновативниот третман?

Преваленцата на дијабетес тип 2 се зголемува ширум светот со години. Во Германија, преваленцата на дијабетес кај вкупната возрасна популација во моментов е 5-8%. Од последното ажурирање на упатствата за третман, за разлика од претходните препораки, веќе постоеше индикација за терапија со лекови, покрај општите мерки при дијагностицирање на дијабетес - т.е. г. R. со метформин.

Проблем: Прогресивен тек

Карактеристика на дијабетес тип 2, сепак, е клинички прогресивниот тек предизвикан од зголемување на дисфункција на бета клетките и отпорност на инсулин. Соодветната контрола на шеќерот во крвта со долгорочна нормализација на хипергликемијата не може да се постигне со утврдените опции за третман кај поголемиот дел од пациентите: кај помалку од половина од пациентите, се постигнува вредност на HbA1c под 7%. Фармакотерапијата на дијабетес тип 2 со орални лекови не е во состојба да влијае на оваа хронична, прогресивна природа на болеста на долг рок. Покрај тоа, терапијата со орални антидијабетични агенси е ограничена со фактот дека претходно користените супстанции повеќе не биле пропишани (глитазони) или може да се препишат само за посебни индикации (глиниди) на штета на законско здравствено осигурување од 2010 година. Сепак, на 21 февруари 2011 година Сојузното Министерство за здравство се спротивстави на оваа одлука. Репаглинид и натеглинид сè уште може да се препишат.

Системот инкретин

Откривањето на патофизиолошката улога на инкретините GLP-1 и GIP во гликозно-стимулирано ослободување на инсулин отвори нови терапевтски можности во третманот на дијабетес тип 2. GLP-1 физиолошки се ослободува во цревата по внесувањето храна и, зависно од глукозата, доведува до зголемено производство на инсулин и ослободување на инсулин од ß-клетките. Овие ефекти зависат од нивото на шеќер во крвта: GLP-1 го развива својот ефект само над прагот на концентрацијата на шеќер во крвта, при нормално ниво на шеќер во крвта е помалку активен, на нивоата на шеќер во крвта под 65 mg/dl целосно го губи инсулинотропниот ефект. Покрај тоа, GLP-1 го инхибира празнењето на желудникот и лачењето глукагон и преку централните механизми доведува до намалување на внесувањето храна, а со тоа и до намалување на телесната тежина.

Во експерименти врз животни, исто така, се покажа дека GLP-1 промовира формирање на нови β-клетки и ја намалува нивната програмирана клеточна смрт. Сепак, клиничката употреба на GLP-1 како антидијабетик е ограничена од потребата за континуирана интравенска/поткожна администрација и од нејзиниот краток полуживот од една до две минути како резултат на ензимска деактивација.

Аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4

Фармацевтскиот развој овозможи да се користат ефектите на инкретини во третманот на дијабетес на два начина:

Аналози на GLP-1 или минкции на инкретин дејствуваат како GLP-1 преку истиот рецептор, но не се деактивираат толку брзо од страна на деградирачкиот ензим DPP-4 поради променетата структура на протеините. Првиот претставник на оваа класа на супстанции беше ексенатид (Byetta®). На 30.06.2009 година беше одобрен GLP-1 аналоген лираглутид (Victoza®), кој е структурно уште повеќе сличен на GLP-1. Полуживотот на лираглутидот е 12-15 часа. Од 17 јули 2011 година, егзенатидот е исто така одобрен како долго-дејствувачки GLP-1 аналог за третман на дијабетес мелитус за администрација еднаш неделно (трговско име: Bydureon®). До денес, аналози на GLP-1 се администрирале само субкутано. Инхибиторите на DPP-4 го инхибираат распаѓањето на сопствениот GLP-1 на организмот со инхибиција на ензимот дипептидил пептидаза-4, кој нормално брзо го деактивира GLP-1. Ова е наменето за зачувување на повеќе ендогено ослободен GLP-1 во активна форма.
Инхибитори на DPP-4 сепак, исто така, ја инхибираат секрецијата на глукагон и на тој начин го намалуваат зголемувањето на шеќерот во крвта по внесувањето на глукоза. Три претходно одобрени претставници се ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин.

Одобрување и ефект на аналози на GLP-1

Пациентите, исто така, губат телесна тежина со лираглутид. За разлика од ексенатидот, формирањето на антитела очигледно е помалку забележано. Наполнето пенкало 3 ml содржи 18 mg лираглутид и чини околу 61 € (заклучно со 03/12). Понатамошните аналози на GLP-1 се во фаза III на клиничкиот развој.

Одобрување и ефекти на инхибиторите на DPP-4

Досега, во Германија се одобрени три селективни инхибитори на DPP-4: ситаглиптин (март 2007 година), вилдаглиптин (јануари 2008 година) и саксаглиптин (октомври 2009 година) (види Табела 2). Аплицирано е за одобрување на понатамошни глиптини, други се во фаза III на клинички испитувања. Новиот антиадијабетичен агенс линаглиптин (Трајентаж) засега нема да биде достапен на пациентите во Германија, иако беше одобрен во Европа во 2011 година. Позадината на ова е рана проценка на придобивките од таканаречениот процес АМНОГ. Производителите на фармацевтски производи стравуваат дека терапевтските придобивки и позитивните својства на супстанцијата може да не бидат доволно земени предвид.

Ситаглиптин (Januvia®, Xelevia®) е одобрен за дијабетичари тип 2 кои не се соодветно контролирани со диета и физичка активност, како и со монотерапија со метформин или глитазон или дериват на сулфонилуреа (за контраиндикации или нетолеранција на метформин). Ситаглиптин е исто така достапен во комбинација со метформин плус дериват на сулфонилуреа, т.е. Х. во тројна комбинација, одобрен. Ситаглиптин исто така доби одобрение како монотерапија и во комбинација со инсулин. Дневната доза е 100 mg еднаш на ден; не е потребно прилагодување на дозата во случај на мало нарушување на функцијата на бубрезите (GFR> 50 ml/min). Одобрението за нарушена функција на бубрезите е ново: одобрената доза за GFR помеѓу 30 и 50 ml/min е 50 mg еднаш на ден, за GFR 50 ml/min не е потребно прилагодување на дозата. Со GFR 50 ml/min), не е потребно прилагодување на дозата; во случај на умерено до умерено бубрежно оштетување, дозата е 2,5 mg еднаш на ден. Досега, употребата на саксаглиптин не се препорачува за бубрежно заболување во завршна фаза. 28 таблети саксаглиптин 5 mg чинат околу 59 € (заклучно со 03/2012).

Употреба на аналози на GLP-1 и инхибитори на DPP-4 кај постари лица

Поради зголемениот животен век, третманот на постари лица со дијабетес станува сè поактуелен во секојдневниот живот. За постари лица, дискутираните супстанции се одобрени на следниов начин:

Ситаглиптин: не е потребно прилагодување на дозата; ограничени податоци се достапни за лица> 75 години.
Вилдаглиптин: без прилагодување на дозата за луѓе> 65 години
Саксаглиптин: без прилагодување на дозата само врз основа на возраста; претпазлива употреба кај луѓе> 75 години, ограничени достапни податоци.
Ексанатид: Byetta® треба да се користи со претпазливост кај пациенти> 70 години и зголемувањето на дозата од 5 μg на 10 μg треба да биде конзервативно. Клиничкото искуство е многу ограничено кај пациенти> 75 години. Bydureon®: потребно е прилагодување на дозата во зависност од возраста. Сепак, бидејќи функцијата на бубрезите се влошува со возраста, мора да се обрне внимание на функцијата на бубрезите на пациентот. Клиничкото искуство е многу ограничено кај пациенти> 75 години.
Лираглутид: Не е потребно прилагодување на дозата кај постари лица> 65 години. Кај пациенти> 75 години, терапевтското искуство е ограничено.

Безбедносни аспекти

Употребата на нови супстанции природно се карактеризира со недостаток на податоци за долгорочна безбедност. Инхибиторите на DPP-4 покажаа добар безбедносен профил во нивната претходна употреба. Како и кај аналозите на GLP-1, сепак, сега е пријавена појава на панкреатит; не е јасна каузалната врска. Пациентот треба да биде информиран за ова. Се сомневаше на влијание врз имунитетниот систем, клиничката важност исто така останува нејасна.

Во врска со аналози на GLP-1, рано се појави сомнеж за зголемена инциденца на панкреатит. Карциноми на Ц-клетки се забележани и кога се користат многу високи дози на лираглутид кај стаорци. Покрај тоа, други субјекти на тумор се пријавени под терапија со GLP-1. И тука, причинско-последичната врска останува нејасна. Без сомнение, сепак, дијабетичарите тип 2 имаат зголемен ризик од разни малигни заболувања, така што дефинитивно треба да се следат препорачаните прегледи за рано откривање на тумор. Германското друштво за дијабетес се изрази на следниов начин (6/2011): „Германското друштво за дијабетес (ДДГ) препорачува да се одржи практиката на препишување на таканаречени активни состојки базирани на инкретин, како што се инхибитори на DPP-4 или аналози на GLP-1“.

Терапии базирани на инкретин - на кого се однесуваат?

Терапии базирани на инкретин се користат кај пациенти кои повеќе не реагираат соодветно на метформин или имаат контраиндикација или нетолеранција на метформин. Употребата на инхибитори на DPP-4, исто така, се чини дека е од интерес, особено кај постарите луѓе и со нарушена функција на бубрезите. Одобрувањето на некои инхибитори на DPP-4 за пациенти со оштетена бубрежна функција, вклучително и дијализа, е скоро единствено за орални терапии.

Во однос на нетолеранцијата, метформинот честопати е погрешно обвинет. Особено, толеранцијата на гастроинтестиналниот тракт може да се подобри со земање за време или после јадење, првично навечер и полека зголемување на дозата. Целната доза за метформин треба да биде 2 x 1 g.

Многу дијабетолози сега преферираат инхибитори на DPP-4 како комбинирани партнери за метформин. Сулфонилуреите, кои сè уште се широко распространети во Германија како комбинирани партнери, исто така го намалуваат HbA1c, но во текот на болеста, почесто се јавуваат хипогликемија и зголемување на телесната тежина. Познато е дека двата фактори негативно влијаат на преживувањето на дијабетичарот. Долго време има докази дека сулфонилуреите доведуваат до зголемување на кардиоваскуларниот ризик.

Аналози на GLP-1 можат v. а треба да се земе предвид ако пациентот е дебел и пациентот доби значителна тежина со изразена инсулинска резистенција под инсулинотропни форми на терапија. Сè на сè, аналозите на GLP-1 претставуваат посебна индикација досега. Пациентот треба да биде информиран за безбедносните аспекти, анамнеза во врска со земени карциноми на Ц-клетки и, доколку е потребно, преглед на тироидната жлезда.

Заклучок

Аналозите на GLP-1 и инхибиторите на DPP-4 се нови супстанции кои имаат ефект врз HbA1c, постот и шеќерот во крвта после јадење, споредливи со претходниот OAD. Инхибицијата на прогресијата на дијабетесот и кардиопротективните ефекти може да се замислат како посебни својства на класата на супстанции. Инхибиторите на DPP-4 се неутрални во тежина, со аналози на GLP-1, исто така, се забележува губење на тежината. Вкупната стапка на хипогликемија е многу мала, додека гастроинтестиналните несакани ефекти и моментално единствениот поткожен начин на администрација се неповолни, особено со аналози на GLP-1.

Податоците за долгорочна употреба на GLP-1 аналози и инхибитори на DPP-4 сè уште не се достапни, така што несомнено е потребно внимателно следење на долгорочните ефекти. Месечните трошоци за терапија за инхибитори на DPP-4 се околу три пати повисоки отколку за метформин. Трошоците за аналози на GLP-1 потешко се пресметуваат во споредба со инсулинот, бидејќи дозата на инсулин треба да се титрира. Врз основа на 30 IU инсулин гларгин, трошоците за аналози на GLP-1 се околу двапати повисоки.