Дијагноза и терапија на обемни автоимуни дерматози

Дијагноза и третман на автоимуни заболувања на кожата со меури

Шмит, Ено; Циликенс, Детлеф

дерматози

  • предмети
  • Автори
  • Бројки и табели
  • литература
  • Писма и коментари
  • статистика

Позадина: Автоимуни дерматози со меурчиња претставуваат хетерогена група на болести кои се поврзани со автоантитела против дезмозомални (болести на пемфигус) или хемидесмозомални структурни протеини (пемфигоидни заболувања, еквидермолиза булоса аквитата), како и епидермална/отпорна на ткиво трансглутаминаза (дерматитис херпетиформис). Познавањето на клиничката слика и дијагностичката постапка не е важно само за дерматолозите, туку и за општите лекари, офталмолозите, специјалистите за ENT и стоматолозите, како и за гинеколозите и педијатрите.

Метод: Во отсуство на упатства, извршено е селективно пребарување литература.

Резултати: Со развојот на нови чувствителни и специфични методи на откривање за циркулирање на автоантитела кај овие болести, дијагнозата сега може да се постави серолошки кај околу 90% од пациентите. Подобрените дијагностички процедури и стареењето на популацијата доведоа до двојно зголемување на инциденцата на нахакани автоимуни дерматози во Германија во изминатите десет години (приближно 25 нови случаи/1 милион жители годишно). Разликата помеѓу индивидуалните ентитети е и од прогностичка и од терапевтска важност. За сериозно погодени или огноотпорни пациенти со терапија, воспоставени се значително поефикасни режими на терапија. Овие вклучуваат имуноасорпција, високи дози на интравенски имуноглобулини, анти-ЦД20 антитела ритуксимаб или комбинации на овие различни опции.

Заклучок: Развојот на дополнителни серолошки тест системи со употреба на рекомбинантни форми на целни антигени дополнително ќе ја подобри дијагнозата на булозни автоимуни дерматози. Потребни се потенцијални рандомизирани испитувања за да се потврдат тековните терапевтски пристапи.

Автоимуните дерматози на биковите содржат хетерогена група на болести кои се клинички карактеризирани со плускавци и ерозии на кожата и мукозните мембрани близу до површината. Кај болести на пемфигус, автоантителата се насочени против дезмозомалните протеини и се јавува интраепидермална загуба на клеточен контакт. Кај субепидермалните обемни автоимуни дерматози, автоантителата препознаваат хемидезмозомални структурни протеини, а формирањето на јаз се одвива помеѓу епидермисот и дермисот (Табела 1 гиф ппт, Графички 1 jpg ppt). Целта на овој преглед е да се претстави клиничката слика на овие клинички слики, нивниот развој на инциденца, како и новите системи за дијагностички тестови и терапевтски методи. За таа цел, во отсуство на упатства, беше извршено селективно пребарување литература.

Бидејќи формирањето на пукнатини кај пемфигусот се случува во рамките на епидермисот, покривот на мочниот меур е релативно тенок; Клинички, плускавците се појавуваат слаби и лесно се кинат, така што ерозиите често се наоѓаат во пемфигус вулгарис и скоро исклучиво во пемфигус фолијацеус (Слика 1б jpg ppt). Главната разлика помеѓу двете болести, сепак, е вклученост на мукозата. Додека мукозните мембрани се секогаш погодени од пемфигус вулгарис (Слика 1а) и кожата е само факултативна, кај пемфигус фолијацеусот мукозните мембрани се секогаш слободни (е1). Паранеопластичниот пемфигус се карактеризира со задолжително поврзана неоплазија, изразен стоматитис и полиморфни промени на кожата, кои вклучуваат плускавци и ерозии, како и плакети и пустули слични на лишаи, планус (e2 - e4). IgA пемфигус е најредок од варијантите на пемфигус и е типично поврзан со формирање пустули.

Дијагностички златен стандард на обемни автоимуни дерматози е откривање на ткиво-врзани авто-антитела и/или C3 во (мукозната) кожа на пациентите кои користат директна имунофлуоресценција (IF) (e12). Сепак, директната АКО дозволува само разлика помеѓу пемфигус и субепидермални заболувања на меури.

Серумот на пациентот може да биде прегледан за циркулирачки автоантитела со употреба на индиректна IF. Индиректно АКО на хранопроводот на мајмун или морско свинче се етаблира како скрининг тест за серумски автоантитела кај пемфигус (Графикон 2а jpg ppt), за субепидермални автоимуни дерматози со меурчиња, индиректно АКО на човечка кожа разделено со 1 M раствор на NaCl (Слика 2б и в) (e13). Реактивноста на IgA против ендомизиум кај пациенти со дерматитис херпетиформис може да се визуелизира на хранопроводот на мајмун (e14). Точната дијагноза потоа се поставува со помош на разни ELISA или Western blot тестови со употреба на релевантни целни антигени (Табела 1). Некои од ELISA се исто така комерцијално достапни (Табела 1). Со помош на овие методи на откривање, сега е обично можно да се дијагностицираат различните болести серолошки.

Додека имунореактивноста на пемфигоидната гестација е во суштина ограничена на NC16A доменот на BP180 (e30 - e33), автоантителата во линеарна IgA дерматоза, кои се карактеристични за IgA изотипот, обично реагираат со растворливиот ектодомен (Табела. На BP180) 1) (e34, e35).

Во случај на мукозен пемфигоид, автоантитела може да се детектираат само кај половина од пациентите кои користат индиректна IF на човечка поделена кожа. Овие се главно насочени против BP180 (e36 - e38); Антителата кон ламининот 332 се наоѓаат кај околу една четвртина од пациентите (e36, e39). Откривањето на анти-ламинински антитела 332 е од особено значење, бидејќи 25% од пациентите со овие антитела имаат и малигнитет (Табела 1) (3, е40).

Ламининскиот γ1 синџир неодамна беше идентификуван како целен антиген на болеста (4), кој првично беше опишан како анти-p200 пемфигоид (5). Пациентите со еквидермолиза булоса аквитати развиваат автоантитела против колаген од типот VII (6), а доменот NC1 е имунодоминантен регион (e41). Дерматитис херпетиформис Дуринг е кожна манифестација на целијација (спру). Во целијација, типично се наоѓаат автоантитела против ендомизиум и ткивна трансглутаминаза. Покрај тоа, прикажани се автоантитела против епидермална трансглутаминаза, која е целен антиген на кожна болест (Табела 1) (7, e42).

Серолошки прегледи во текот на болеста

Автоантитела против десмоглеин 1 (кај пемфигус зеленило), десмоглеин 3 (кај пемфигус вулгарис) и доменот на НЦ16А БП180 (во БП) корелираат со активноста на болеста (2, 8, е43). Соодветните ЕЛИСА се соодветни за следење на активноста на болеста во текот на болеста и можат да обезбедат помош при прилагодување на дозата на имуносупресиви.

Терапијата на обемни автоимуни дерматози се отежнува со малиот број студии за потенцијална терапија. Неколку поврзани студии за БП и пемфигус се сумирани во прегледите на Кокхран (9, 10). Авторите сметаа дека е сигурно дека широката употреба на топични кортикостероиди е безбедна и ефикасна терапија за БП и дека почетната доза на преднизолон не треба да надминува 0,75 мг/кг/ден (9). За пемфигус вулгарис и зеленило, бројот на спроведени студии не бил доволен за да се даде препорака за терапија (10). Бидејќи досега не биле изготвени упатства за терапија во Германија, следната презентација се базира на упатствата на Британското здружение на дерматолози (11, 12), меѓународна консензуална конференција за третман на мукозен пемфигоид (13), неодамнешно истражување на 32 германски дерматолошки клиники (e44) и избрани Рецензирани трудови (e45 - e48).

Во случај на автоимуни дерматози на субепидермални меури, покрај имуносупресивите споменати во пемфигус, дапсон и тетрациклини се достапни во комбинација со локални и системски кортикостероиди (Табела 2) (9, 12), и двата во моментов се испитуваат во БП во контролирани потенцијални студии. Дејството на Дапсон се заснова на супресија на локалниот инфламаторен одговор во кожата со инхибиција на функцијата на неутрофилите и хемотаксијата. Дапсонот е лек по избор за линеарна IgA дерматоза, херпетиформен дерматитис Духринг и некомплициран пемфигоиден мукоз, без зафатеност на окото (e55, e56). Исто така, покажано е дека кај БП, многу потентни топични кортикостероиди се исто толку ефикасни како оралниот преднизолон (0,5 mg/kg/d), но се поврзани со значително помала стапка на несакани ефекти (29 наспроти 54%) (14, e52 ) Кај мукозниот пемфигоид со вклучување на окото, адјуванс циклофосфамид се чини дека е најефективната опција за третман (e57 - e59).

Опции за терапија за тешки и/или огноотпорни курсеви

Додека генерално може да се третира добро БП, линеарна IgA дерматоза, пемфигоидна гестација, анти-ламинински γ1-пемфигоид и херпетиформен дерматитис на Дуринг (Табела 2), третманот на пемфигус, мумкозен пемфигоид и аквивита на булоза од епидермолиза е често тежок. Со високи дози на интравенски имуноглобулини, имуноадсорпција и ритуксимаб, сепак, сега се достапни дополнителни опции за третман за случаи кои се рефракторни на терапија.

Интравенски имуноглобулини (IVIG)

ИВИГ терапија е пријавена кај повеќе од 200 пациенти со обемни автоимуни дерматози, претежно со пемфигус или мукозен пемфигоид; практично, сите пациенти покажаа клиничко подобрување (17, e60, e61). Неодамна, потенцијална, повеќецентрична, плацебо-контролирана студија јасно ја покажа ефективноста на ИВИГ кај пемфигус (17). Обично, 2 g/kg телесна тежина IVIG се администрира во рок од пет последователни дена; кај пациенти со нормална функција на бубрезите, можна е и администрација во рок од два дена (e62, e63). Дополнителна имуносупресивна терапија дополнително го зголемува ефектот (e61, e62, e64). ИВИГ се дава на секои четири недели додека сите лезии не заздрават, а потоа интервалите постепено се зголемуваат (e62). Една предност на IVIG во споредба со другите адјувантни терапии е добриот профил на несакани ефекти. За време на инфузијата, околу 25% од пациентите развиле главоболка, треска и треска, а помалку од 5% развиле мијалгија, артериска хипотензија, тахикардија и гастроинтестинални симптоми (e65). Неодамна беа објавени препораки на Германското дерматолошко друштво за индикација, протокол за третман, времетраење на третманот и проценка на ефикасноста на ИВИГ во обемни автоимуни дерматози (18).

Со имуноадсорпција (ИА), достапен е процес со кој имуноглобулините можат селективно да се отстранат од крвта. Бидејќи е јасно докажана патогенетската релевантност на автоантитела кај пемфигус, БП и епидермолиза булоса аквита (8, 19, 20, e66 - e68), отстранувањето на автоантитела кај овие болести е рационална опција за третман. Во споредба со плазмаферезата, IA не бара замена со „свежо замрзната плазма“ или хуман албумин. Адсорбери за еднократна употреба и системи за обновување се достапни; последните се значително поефикасни и овозможуваат намалување на автоантителата за околу 75% по единечна ИА и за 95% по ИА во три последователни дена (21, e69 - e71).

Разгледани се разни протоколи за употреба на IA кај обемни автоимуни дерматози, секогаш во комбинација со имуносупресиви (21, e69 - e71). Индуктивната фаза се состоеше од три до четири IA последователни денови, по можност со високоафинитетни адсорбери. Сите пациенти имаа корист од овој третман: кај 20% од пациентите со пемфигус беше постигната целосна ремисија (заздравување на сите лезии и прекинување на имуносупресивите), во 50% клиничка ремисија (заздравување на сите лезии со континуирана администрација на имуносупресиви). Главната предност на ИА е брзиот клинички ефект, кој често доведува до заздравување на сите лезии по само неколку недели (21, e69, e72). Комисија од експерти неодамна објави детални препораки за ИА во обемни автоимуни дерматози (22).

Ритуксимаб ги отстранува ЦД20-позитивните Б-клетки од циркулацијата три до девет месеци и се покажа како ефикасна нова терапија: Повеќе од 90% од обемните автоимуни дерматози третирани со ритуксимаб беа болести на пемфигус, кај околу 80% од овие пациенти на среднорочен и долг рок за заздравување на сите лезии (23, e73). Ритуксимаб беше скоро секогаш даден како адјуванс, т.е. како додаток на другата имуносупресивна терапија. Покрај инфекции, длабока венска тромбоза, белодробна емболија, долготрајна хипогамаглобулинемија и неутропенија се појавија кај пациенти со автоимуни меурчиња на кожата, по администрација на ритуксимаб; смртноста беше 4% (24, e73, e74). Со цел да се комбинира брзото подобрување на наодите со IA (21) со одличните долгорочни резултати со ритуксимаб, IA и ритуксимаб успешно се комбинираат во некои центри (25, e75). За употреба на ритуксимаб во автоимуни меурчиња дерматози, критериумите за вклучување и исклучување, дозата, критериумите за прекинување и параметрите за напредокот беа договорени на конференција за консензус (25).

Инциденцата на автоимуни меури со меурчиња ќе продолжи да се зголемува како резултат на подобрените дијагностички можности и стареењето на нашата популација. Планиран е развој на дополнителни стандардизирани постапки за тестирање за сите субјекти. Итно се потребни специфични опции за терапија со неколку несакани ефекти. Ритуксимаб, инфликсимаб, етанерцепт, лефлуномид, доксициклин, омализумаб и имунолошка адсорпција во моментов се испитуваат во контролирани проспективни студии (www.clinicaltrial.gov).

Конфликт на интереси
Авторите наведуваат дека добиле хонорари и патни трошоци од Roche AG и Fresenius Medical Care. Исто така постои и научна соработка со Еуроиммун АГ.

Датуми на ракописи
Преземено во: 19 ноември 2009 година, ревидирана верзија прифатена на 23 јули 2010 година

Адреса за авторот
Проф. медицински Д-р рер. нат Ено Шмит
Клиника за дерматологија, алергологија и венерологија
Универзитет во Либек
Рацебургер Али 160
23538 Лебек
[email protected]

Дијагноза и третман на автоимуни заболувања на кожата со меури

Позадина: Автоимуни заболувања на кожата со меурчиња се хетерогена група на нарушувања поврзани со автоантитела насочени против дезмозомски структурни протеини (кај болести на пемфигус) или хемидемозомални (кај пемфигоидни заболувања и епидермолиза булоса аквитата), или на друго место против епидермална/ткивна трансглутаминаза (во дерматитис херпетит) . Познавањето на клиничката презентација на овие нарушувања и на релевантните дијагностички процедури е важно не само за дерматолозите, туку и за општите лекари, офталмолозите, специјалистите за ОРЛ, стоматолозите, гинеколозите и педијатрите.

Методи: Литературата за оваа тема беше селективно разгледана. Не постојат постоечки упатства за разгледување.

Резултати: Неодамна развиените чувствителни и специфични анализи за циркулирачки автоантитела кај овие болести сега овозможуваат серолошка дијагноза во околу 90% од случаите. Инциденцата на автоимуни меурчиња на кожата во Германија е двојно зголемена во последните 10 години, до сегашната бројка од околу 25 нови случаи на милион лица годишно, заради подобрените дијагностички техники, како и стареењето на популацијата. Точна и специфична дијагноза е предуслов за сигурна прогноза и соодветен третман. За тешки и нерешливи случаи, неодамна станаа достапни поефикасни третмани, вклучително имуноапсорпција, високи дози на интравенски имуноглобулин, анти-ЦД20 антитела ритуксимаб и комбинации од горенаведените.

Заклучок: Дијагностичката проценка на автоимуните меури на кожата може да се подобри во блиска иднина, бидејќи се развиваат нови системи за серолошко тестирање кои користат рекомбинантни форми на целните антигени. Третманите што се користат во моментов, сè уште треба да бидат потврдени со потенцијални, контролирани испитувања.

Цитирање
Шмит Е, Зиликенс Д: Дијагноза и третман на автоимуни заболувања на кожата со меури. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. ДОИ: 10.3238/arztebl.2011.0399